中研院破解癌症惡化關鍵機制 首創新抗體助免疫治療

癌症免疫療法可望更精準！在癌症研究中，上皮細胞黏附分子（EpCAM）被廣泛認爲是辨認癌細胞的重要標的。中研院細胞與個體生物研究所特聘研究員兼任生醫轉譯研究中心主任吳漢忠研究團隊，解開EpCAM如何促進癌細胞生長，以及如何中止這項機制之謎。

團隊研發的新抗體EpAb2-6對癌症的診斷、標靶治療及造影都深具發展潛力，近期已刊登在國際期刊《癌症研究》（Cancer Research）。

EpCAM是一種在細胞膜上的蛋白質，常見於上皮組織和大量表達於惡性腫瘤中，與細胞黏附、遷移、增殖、分化及腫瘤發生、進展有關。研究團隊發現，它會透過訊息傳遞來穩定PD-L1的蛋白；而PD-L1正是使腫瘤細胞得以逃脫身體免疫系統監控、導致癌症惡化的蛋白質！目前，已證實只要抑制免疫檢查點蛋白（例如 PD-1 或CTLA-4）就能有效治療癌症，這也就是2018年獲得諾貝爾生理醫學獎肯定、在醫學界備受重視的「癌症免疫療法」。

爲了能精準辨識出癌細胞膜上的EpCAM，研究團隊研發出相對應的中和性單株抗體EpAb2-6，可抑制EpCAM的訊息傳遞功能、降低癌細胞中PD-L1蛋白的表現，進而導致腫瘤細胞死亡及活化T細胞殺死癌細胞的能力。在大腸癌的動物實驗中，EpAb2-6展現了絕佳的腫瘤抑制能力及大幅提升小鼠的存活率。此外，在肺癌的動物實驗同時使用EpAb2-6 和PD-L1抗體Atezolizumab的「聯合療法」，可有效抑制腫瘤的生長。這些發現不僅更深入剖析EpCAM促使癌症惡化的分子機制，對未來臨牀上治療EpCAM過量表現的癌症，也提供了結合免疫療法的新策略。

吳漢忠表示，EpCAM可見於許多種癌細胞，如：大腸癌、肺癌、口腔癌、胰臟癌等，因此，可以預見這項研究成果未來將被廣泛應用在各種不同的癌症診斷和治療。

經實驗證實，這種中和性抗體EpAb2-6能與多種癌細胞的EpCAM結合，也能有效抑制腫瘤的生長和轉移，延長小鼠壽命。目前，此人類化中和性抗體EpAb2-6在癌症的診斷、標靶治療及造影的應用，深具發展潛力，已取得世界多國的專利，並獲科技部價創計劃5,000萬元的支持，成立新創公司進駐國家生技研究園區，未來可望化研爲用，造福人羣。

EpCAM對人體並非只有負面影響。在一系列開創性的研究中，吳漢忠團隊發現它其實對人體的幹細胞有正面的幫助。例如：EpCAM會高度表現在未分化的人類胚胎幹細胞，可直接調控多能基因，幫助維持胚胎幹細胞的多能性。此外，研究團隊也透過EpCAM，推進了2012年諾貝爾得主山中伸彌的研究成果。原本，使纖維母細胞重編程成爲誘導型多能幹細胞需要4個山中伸彌因子，但有了EpCAM，只需1個山中伸彌因子即可成功；而團隊也發現EpCAM對骨頭的生成亦有幫助。總而言之，這些研究成果有助於開發更高效的重編程策略及維持幹細胞的多能性，代表EpCAM蛋白也可應用在幹細胞的研究、組織工程或再生醫學等。