基因治療罕見心肌病獲進展，或改變無藥可用局面？

·在兩項臨牀試驗中，美國Lexeo Therapeutics公司的弗裡德賴希共濟失調（Friedreich Ataxia，FA）心肌病基因療法LX2006耐受性良好，沒有與治療相關的嚴重不良事件，心臟生物標誌物出現具有臨牀意義的改善。但對患者生活的影響仍需進一步評估。

當地時間2024年7月15日，美國Lexeo Therapeutics公司宣佈其弗裡德賴希共濟失調（Friedreich Ataxia，FA）心肌病基因療法LX2006的最新進展：在一項1/2期臨牀試驗和一項美國威爾康奈爾醫學院（Weill Cornell Medicine） 研究者發起的 1a期臨牀試驗中，LX2006 耐受性良好，沒有與治療相關的嚴重不良事件，心臟生物標誌物出現具有臨牀意義的改善，而且這些改善隨着時間的推移而增加。

弗裡德賴希共濟失調是一種遺傳性、進行性、退行性多系統疾病，由FXN基因突變引起，這種突變會破壞frataxin蛋白的正常產生，而frataxin蛋白對細胞內線粒體的功能和心臟功能的維持至關重要，其缺失會導致周圍神經和大腦中控制運動和平衡的部分受損，從而導致神經系統相關症狀，包括肌肉協調受損或共濟失調，這些症狀會隨着時間的推移而惡化。隨着病情的進展，患者通常會出現各種心臟疾病，包括心肌增厚或肥厚性心肌病和心律失常。

2024年2月28日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准首款用於治療16歲以上弗裡德賴希共濟失調的處方藥Skyclarys，但目前全球尚無治療弗裡德賴希共濟失調心肌病的藥物。

據Lexeo公司公告，LX2006是一種基於腺相關病毒（AAV）的基因治療候選藥物，靜脈注射治療弗裡德賴希共濟失調心肌病。它可以遞送功能性frataxin基因，促進frataxin蛋白的表達並恢復心肌細胞中的線粒體功能。

此次公佈的數據包括8名參與者的記錄，研究者對他們進行了至少6個月的隨訪。數據顯示，可評估的患者中，FXN蛋白的表達水平有所提高。研究開始時，有4名受試者的左心室質量指數（left ventricular mass index，LVMI）升高，其中3名受試者的左心室質量指數（一種預測心臟病發病率和死亡率的指標，小於50%爲正常值）在12個月時減少了超過10%。研究者還觀察到側壁增厚（心臟功能不全的早期指標）減退的現象，心肌損傷的生物標誌物也有所減少。

2024年4月，Lexeo公司公告稱，FDA已授予LX2006治療FA心肌病的罕見兒科疾病資格、快速通道資格和孤兒藥資格。

據生物醫藥行業媒體Fierce Biotech報道，Lexeo公司嘗試通過VO2 max來評估該藥物對患者生活的影響。VO2 max指運動過程中身體能夠吸收和使用的最大氧氣量，是衡量心肺適能的指標。數據顯示，8名參與者中有3名的峰值VO2無法達到可靠解讀的水平，其他5名受試者的該值在6個月後平均改善了1%，12個月後平均改善了4%。Lexeo將繼續在研究中評估峰值VO2，並正在探索其他可能對患者羣體更有用的心肺運動測試方法。

這些數據意味着支持LX2006的證據僅來自心臟評估。Lexeo表示，有藥物因LVMI或轉基因表達而獲得批准的先例。根據這些結果，Lexeo計劃加速該療法開發，包含與監管單位討論關鍵試驗的設計與申請潛在的加速批准。

Fierce Biotech報道稱，Skyclarys僅在神經學指標上顯示療效，而LX2006針對心臟指標，這使二者有所區別，但未來幾年市場可能會變得更具競爭性。Voyager Therapeutics 和 Neurocrine Biosciences 正在研究FXN基因療法，Solid Biosciences和Lacerta Therapeutics也在進行基因治療，而Prime Medicine和Tune Therapeutics則有早期的基因編輯項目。

參考資料：

1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/lexeo-links-gene-therapy-improvements-rare-heart-disease-disappoints-investors

2.https://www.lexeotx.com/programs/cardiac-programs/friedreichs-ataxia/

3.https://ir.lexeotx.com/news-releases/news-release-details/lexeo-therapeutics-announces-positive-interim-phase-12-clinical