“補體系統”如何優化罕見病診治？專家：需規範化的疾病診療共識

近日，由北京白求恩公益基金會主辦的“補體日-補體相關疾病領域學術交流會”在北京舉行。大會期間，國際國內頂尖專家共同發起呼籲，將每年8月24日定爲我國“補體日”。

補體系統是人體免疫系統的重要組成部分，具有介導炎症、調節免疫應答和清除免疫複合物等功能。當人體遭遇到病原體的入侵時，補體系統就會被對應激活，攻擊或溶解病原體細胞，進而促進病原體的清除。因此，補體系統在人體的免疫反應中發揮着重要作用。

然而，當人體的補體系統發生缺陷、功能障礙或是過度激活時，就會引發無菌性炎症、感染、自身免疫病、腫瘤等疾病 ，對人體造成傷害。陣發性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）、非典型溶血性尿毒症綜合徵（aHUS）、全身型重症肌無力（gMG）和視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）就是補體相關罕見病代表。

會議期間，多位專家就補體相關罕見病的認知、加強罕見病臨牀規範診療方面話題接受了澎湃新聞（www.thepaper.cn）的採訪。專家表示，補體系統是人體免疫系統的重要組成部分，補體激活可以保護機體免受外來刺激的損傷，但補體缺陷、功能障礙或過度活化等，也可導致多種炎性或自身免疫性疾病。隨着對罕見病發病機制認識的加深，靶向補體系統的創新藥物治療方案也應運而生。在藥物不斷開發和對補體系統認識的提高中，補體治療將使更多疾病受益。

此外，專家提到，補體相關罕見病是一類需要高度關注和及時診斷的疾病。這類疾病的診斷流程繁瑣且複雜，若不能及時診斷和治療，可能會導致嚴重的後果，因此，需要規範化的診斷共識，提高公衆和醫務人員對補體相關罕見病的認知，做到及時治療，是未來需要努力的方向。

補體系統過度活化可導致罕見疾病

補體系統是先天性免疫系統的一部分，通常有助於抗感染、清除受損和受感染的體細胞，在許多罕見病的發病機制中發揮重要作用。非典型溶血性尿毒症綜合徵（aHUS)、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症（PNH）、全身型重症肌無力（gMG）和視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）等疾病的發生與補體系統的過度激活密不可分。

天津醫科大學總醫院副院長、血液病中心主任付蓉介紹，PNH是一種獲得性造血幹細胞克隆性疾病，可能引發貧血、疲乏、血栓、骨髓衰竭等，而血管內溶血可能導致患者過早死亡，對於生命的威脅程度和兇險程度不亞於惡性病。

“PNH大部分還是發生於青壯年，20歲-40歲之間是發病的高峰年齡。”北京協和醫院血液內科主任醫師韓冰介紹，PNH分爲三個亞型，一是經典型溶血性PNH，病人主要表現爲PNH溶血帶來的一些危害；二是再障PNH綜合徵，這類病人既有PNH表現，又有溶血表現；三是亞臨牀型。前兩種亞型需要接受治療。

“如果是經典型溶血性PNH，應該採用補體抑制劑來治療，這種藥物使PNH患者的生存期從原來五年死亡率35%到接近於正常人，生活質量也有大幅改善。”韓冰表示，除了PNH之外，在很多疾病都可以使用補體抑制劑，比如最常見的就是溶血性貧血。此外，移植以後的TMA（血栓性微血管病）類的疾病，如一些炎症反應感染或者是藥物因素等等繼發一些微血管病溶血性貧血，這種情況下可以使用補體抑制劑。

中華醫學會腎臟病分會候任主任委員、復旦大學附屬中山醫院腎內科主任丁小強介紹，aHUS是屬於全身性血栓性微血管病的一種，以微血管內溶血性貧血、消耗性血小板減少以及急性腎衰竭爲主要特點，也是和腎臟內科密切相關的一種罕見病。“過去不知道aHUS病因和治療手段，發現換血對病人有利，但解決不了根本問題。研究發現它和補體相關，所以應用補體抑制劑就會有非常好的效果。”

丁小強表示，通過治療後，大概有一半多的患者在急性期，比較短期之內腎功能好轉，至少不要再做透析了。儘管還有一些腎功能的損害，但大多沒有嚴重到需要做透析的程度。如果長期治療半年到一年，大部分患者腎功能都有明顯好轉，還有一部分患者腎功能基本上可以完全恢復，所以補體治療是aHUS突破性的治療，在罕見病裡面非常突出。

罕見病防治困難，亟待規範化診斷和篩查共識

“罕見病的患者較少，有相當一部分醫生的經驗並不能夠診斷，所以大部分罕見病可能被誤診或漏診。我國罕見病患者最終確診大概也要經過四到五年時間，反覆輾轉各個城市和醫院，最終才能確診。”丁小強表示，罕見病患者太少見且不容易被發現，加上醫生經驗不足等，導致罕見病的防治較爲困難。“aHUS等疾病的病因比較複雜，導致診斷和鑑別診斷更爲困難，目前證實該病主要由各種補體成分、補體活化因子及補體調節因子的基因突變所致。”

“補體作爲發病的一種機制，會引起非常多的疾病，所以和補體相關的罕見病數量非常多。可以針對補體進行治療，補體藥物在罕見病治療裡面取得了非常好的效果，可以有效阻斷病因。丁小強提到，補體抑制劑在補體相關的疾病，尤其是補體相關罕見病治療裡可以說是有開創性和突破性的進展，罕見病和補體相關的疾病總的來說就是這樣。

韓冰也表示，對於PNH等疾病，的確存在診斷困難的問題。“因爲是罕見疾病，大家平時見得很少，不太容易警覺。尤其是對於PNH罕見表現，比如有些病人以非常罕見部位的血栓起病，或者根本就沒有明顯的血細胞減少，還有一些病人有時候很難鑑別，如果不是做專科醫生可能想不到。還有一種情況，病人就診於其他科室，如果其他科醫生不認識這個疾病可能就把這個病人漏掉了，所以病人的確存在診斷困難的問題。”韓冰提到，治療的早晚和疾病癒後還是有關係，如果是需要治療的病人，越早治療器官損害越輕，應該早期診斷做到早期進行治療。

在韓冰看來，對於臨牀醫生來講，需要提高警惕。“任何的血細胞減少的患者，溶血性貧血不明原因陰性的患者，還有不明部位血栓的病人，或者是有明顯平滑肌功能障礙的，比如說不明原因的胸痛腹痛或者是勃起功能障礙等等，有相應的平滑肌功能異常的病人要提高警惕。”今年3月份，中華血液雜誌上發表了韓冰團隊執筆的PNH診斷和篩查共識，便於臨牀醫生在早期診斷上形成規範共識。

此外，付蓉表示，PNH等罕見病，即便在一些醫院被確診了，在後期的治療過程中也存在亟待規範的問題。“因爲過去沒有特別有效的治療藥物，患者也少見，對這個疾病關注度不高，導致臨牀診斷治療都是缺少規範的。現在治療已經走上了正軌，我們把PNH診斷清楚後做分型，根據不同的類型採取不同的診療手段，嚴格按照規範的診療路徑執行，這是在中國引領PNH疾病領域的專家必須要做的一件事。”

付蓉表示，有了《PNH診斷和治療指南》的指導，未來希望通過成立規範化診療中心，帶動下級醫院，把罕見病爭取做到屬地化規範化和同質化診療，這樣才能真正使患者不離開家門口就可以得到規範管理。