追問｜神經炎症是如何引發肌肉功能退化的？

·“近些年的研究發現，除了神經/激素調控之外，不同器官之間可通過代謝小分子和非激素類分泌性蛋白實現相互調控，這種調控機制被稱爲信號的跨器官傳遞(Inter-organ communication networks, ICN)。ICN可以主動/被動響應多種病理變化，參與調控並維持機體器官正常生理功能和整體穩態。例如，ICN異常與心臟瓣膜病、非酒精性脂肪肝、慢性腎炎等多種疾病的發生息息相關。”

·“目前我們正在進行的研究就是，運動能否誘發某些肌肉因子的分泌，而這些肌肉因子可以進入循環系統，穿透血腦屏障，從而抑制阿爾茨海默症的發生。”

跟人體其它組織器官一樣，大腦神經也會“發炎”。細菌、病毒甚至衰老都有可能引發免疫系統的反應，導致腦神經炎症，進而引發神經功能的退化。科學家們發現，在很多腦炎疾病中常常伴有肌肉功能的下降，而它們之間的關係尚不十分明確。

近日，一項最新研究揭示了神經炎症與肌肉功能退化之間的深層聯繫。這項題爲《感染與慢性疾病激活系統性腦-肌信號軸》（“Infection and Chronic Disease Activate a Systemic Brain-muscle Signaling Axis”）的研究於2024年7月12日發表於《科學·免疫學》（Science Immunology）雜誌上，作者是來自復旦大學生命科學學院的楊爍團隊。

通過研究大腸桿菌、新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）以及阿爾茲海默病（AD）在果蠅和小鼠模型中所引發的神經炎症和肌肉退化，該研究發現所有這些疾病都激活了一條調節肌肉表現的“大腦-肌肉信號軸”，其中炎症等多種應激因素導致Upd3（Unpaired3）/IL-6（白細胞介素-6）細胞因子被激活，並進一步激活骨骼肌中的JAK-STAT信號通路（Janus激酶-信號轉導和轉錄激活因子），調節線粒體功能，最後影響肌肉功能。

“細胞因子”是一類小分子蛋白質，它們就像“信使”一樣，通過與細胞表面受體結合來傳達“命令”，促進或者抑制細胞的分化、增殖等行爲。“器官通過分泌分子進行通訊，這些分子進入循環系統，轉移到目標組織，導致包括免疫、行爲、神經發生、心血管功能、細胞老化等種種後果。”研究寫道。

人們通常認爲是神經炎症所引發的神經功能變化直接導致了肌肉功能下降等等外部症狀，而該研究從器官間通訊的角度揭示了另一種具有普遍性的機制。

傳統觀點（左圖）認爲，由感染導致的神經炎症產生炎症因子，導致神經元凋亡，進而直接影響對肌肉的控制。該研究（右圖）則發現了一條大腦和肌肉之間通過細胞因子通訊從而調節肌肉功能的機制。受訪者供圖。

研究人員是怎樣通過果蠅和小鼠模型進行研究的？細菌、病毒、阿爾茲海默病等神經退行性疾病所導致的肌肉功能衰退本質一樣嗎？這種衰退能夠逆轉嗎？該研究對治療大腦/肌肉疾病有何意義？爲了回答這些問題，澎湃科技於近日採訪了該研究的第一作者、復旦大學生命科學學院研究員楊爍。

【對話】

澎湃科技：能否介紹一下自己以及團隊？你是緣何開展這項研究的？

楊爍（復旦大學生命科學學院研究項目負責人，博導）：我在2023年2月入職復旦大學生命科學學院，研究方向主要集中於信號跨器官傳遞、肌肉形態發生以及運動系統遺傳病等領域，以第一作者和通訊作者身份在Cell Host&Microbe, Science Immunology, Nature Communications, Development, JCI insight（斜體）等期刊發表多篇論文。實驗室目前主要關注於三個方向：第一，探索多器官互作網絡在整體穩態中的功能和機制；第二，篩選針對阿爾茨海默症的運動保護性因子；第三，建立運動系統相關遺傳病的動物模型。

之前在美國華盛頓大學做博後時，我跟合作導師Aaron Johnson教授一直關注於肌肉系統的發育機制和相關肌病。在COVID-19流行期間，即2021年初，我們發現身邊的同事，在新冠康復之後，經常伴隨有焦慮等神經系統症狀，以及肌無力等肌肉系統症狀。這個事情引起了我們的興趣。

我們發現，多種疾病，包括細菌性腦炎、病毒性腦炎和神經退行性疾病，患者均呈現出大腦/肌肉的雙重症狀。2020年，我們剛發表於發育生物學經典期刊Development上的研究表明，外胚層（發育爲表皮和神經組織等）可以通過分泌FGF信號通路的配體，調控中胚層（發育爲肌肉）肌肉細胞FGF通路的平衡，從而操控形態發生和器官構建。因此，我們猜測，與之相似，腦炎是否會改變大腦的分泌譜，從而通過分泌性蛋白直接調控肌肉的生理功能呢？

如同希臘神話中的擎天神阿特拉斯托起蒼天，神經炎症讓人們的肌肉不堪重負。受訪者供圖。

澎湃科技：什麼是神經炎症？既然炎症是由免疫系統對機體做出的“保護”而引起，爲什麼反而會對機體造成傷害？

楊爍：抗擊外界感染是免疫系統的核心功能。免疫系統可以通過吞噬病原，釋放炎性因子殺傷病原以及產生抗體阻止病原對細胞的侵入等多種方式應對感染。但免疫系統的過度激活，會造成白細胞介素、TNF-a, 補體蛋白分子等炎性因子的大量釋放，對感染源及被感染的細胞進行暴風雨般的自殺式攻擊，造成自身組織細胞的旁觀者損傷伴隨血管通透性增加及循環障礙，甚至會導致多器官功能衰竭（MOF）。很多新冠重症患者的死亡原因就是源於此。因此，免疫系統的受控激活和抑制，是人體維持正常功能的必然要求。

澎湃科技：什麼是器官間通信？近幾十年種生物學中有一些類似視角涌現，如“腦-腸軸”，能否介紹一下這一思路的背景和發展？

楊爍：從單細胞動物發展到多細胞動物，是動物進化史上的一個飛躍。從多細胞動物開始，動物身體的各個部分爲適應外界環境而逐漸分化爲具有特定功能的器官。經典理論認爲，各器官的功能受到內分泌系統和神經系統的調控。

而近些年的研究發現，除了神經/激素調控之外，不同器官之間可通過代謝小分子和非激素類分泌性蛋白實現相互調控，這種調控機制被稱爲信號的跨器官傳遞(Inter-organ communication networks, ICN)。ICN可以主動/被動響應多種病理變化，參與調控並維持機體器官正常生理功能和整體穩態。例如，ICN異常與心臟瓣膜病、非酒精性脂肪肝、慢性腎炎等多種疾病的發生息息相關。

目前，特別受關注的器官交流除了“腦腸軸”之外，還有大腦和肌肉細胞構成器官的交流。7月22日，《細胞》（Cell）發表了題爲Innate immune memory after brain injury drives inflammatory cardiac dysfunction，以及7月12日《自然·心血管研究》（Nature Cardiovascular Research）上發表的題爲Reward system activation improves recovery from acute myocardial infarction的研究，均表明了大腦對心臟的調控作用。5月3日，《科學》（Science）刊發了題爲Brain-muscle communication prevents muscle aging by maintaining daily physiology，表明了中樞神經系統生物鐘，可以通過未知的方式調節骨骼肌功能。

因此，進一步解析ICN，不僅可以增強我們對生命體器官間調控網絡的認知，更可以爲介入治療系統性炎症風暴、神經損傷、肌無力等ICN相關疾病提供依據。

澎湃科技：文章探究了大腸桿菌、新冠病毒和阿爾茲海默病所導致的神經炎症所引發的腦肌通訊機制。爲什麼選擇這三種情況？

楊爍：因爲我們從日常生活和文獻檢索中發現，這三種情況涵蓋了我們能接觸到的絕大多數大腦/肌肉雙重病症的人羣。

澎湃科技：研究主要選取了黑腹果蠅作爲模型來研究大腦到肌肉的通訊。這些模型是如何構建的？果蠅也能“得”新冠和老年癡呆嗎？昆蟲的肌肉功能調節跟人類的相似性和不同點在哪裡？研究中還採用了小鼠模型，是出於什麼考慮？

楊爍：果蠅並不能患老年癡呆。目前對於老年癡呆的病因解釋多樣，但大多數人接受澱粉樣beta蛋白（Amyloid beta）和tau蛋白成因說，即這些蛋白質在腦內異常積聚引起了疾病。因此，在動物模型中，我們一般通過在大腦中表達人類Amyloid beta 42蛋白，來構建老年癡呆模型。

新冠病毒通過結合ACE2受體侵入細胞，果蠅雖然具有ACE2受體的同源蛋白（Nature，2002 Jun 20;417(6891):822-8），但新冠病毒並不能直接感染果蠅細胞。因此，我們通過遺傳學的方式，在果蠅體內特異性表達新冠病毒的毒力蛋白，例如NSP1等，來探索病毒毒力蛋白對機體的影響。這種研究方式的優勢是，可以利用果蠅豐富的遺傳學工具，加快研究進度。

昆蟲跟人類一樣，具有骨骼肌，平滑肌和心肌。其肌肉系統在分子和細胞層面上跟人類高度保守，因而是研究肌肉系統發育、功能和相關疾病的良好模式動物。

我們之所以採用小鼠模型，是因爲昆蟲畢竟不是哺乳動物，其和人類的差距較大，因而，在同爲哺乳動物的小鼠中驗證在果蠅裡的發現，對於證明該研究的物種保守型，是必須的。

澎湃科技：研究發現在三種神經炎症類型中都發現了一種信號模式，其中細胞外配體Upd3在中樞神經系統中對活性氧進行響應，並誘導骨骼肌JAK-STAT信號，導致線粒體功能障礙以及運動功能降低。能否爲我們通俗地解釋一下這個過程？

楊爍：線粒體是能量代謝的核心，而肌肉是能量消耗大戶。線粒體功能的紊亂，必然會導致產能降低，因而肌肉會缺乏能量供應，從而無法正常發揮功能。

澎湃科技：在人類患者中，這三種疾病導致的運動功能障礙似乎表現並不相同。該研究發現的機制在三種疾病中的呈現完全一樣嗎？它是這些疾病肌肉功能減退的主因嗎？

楊爍：從細胞生物學層面來看，三種疾病都會通過影響肌肉線粒體膜電位而致病，因而其致病機制是完全一樣的。

是否是肌肉功能減退的主要原因，目前無法給出結果。我們只能證明，其在肌肉失能中起到重要作用，但其作用到底佔比多少，無法給出結論。

澎湃科技：該過程所導致的肌肉功能衰退是可逆的嗎？在疾病治癒後它會消失嗎？

楊爍：是的，我們的實驗證明，該衰退是可逆的，肌肉會逐步恢復正常功能。

澎湃科技：新冠長期後遺症（Long covid）是很多人關心的話題，研究有什麼發現？認知下降與運動功能下降是必然的結果嗎？

楊爍：我們發現神經感染是造成長新冠的原因之一。但大腦/肌肉雙重病症並不會發生在每一個患者之中。

澎湃科技：在一些腸-腦軸的研究中，人們發現通過調節菌羣構成能夠反過來影響神經系統。您認爲該研究中所呈現的腦-肌軸有可能是雙向的嗎？

楊爍：這是一個很好的問題，目前我們正在進行的研究就是，運動能否誘發某些肌肉因子的分泌，而這些肌肉因子可以進入循環系統，穿透血腦屏障，從而抑制阿爾茨海默症的發生。目前鳶尾素是最熱門的肌肉來源的神經保護蛋白，但因爲其影響代謝，因而在應用中出現了很多問題。我們想通過遺傳學模型篩選更多運動保護因子，從而人工模擬運動效果，延緩阿爾茨海默症的發生時間，以及減輕其進程。

澎湃科技：該研究在藥物開發和疾病診斷和治療方面的前景？

楊爍：我們找到的Upd3/IL-6分子，已經上市的針對其的中和抗體和相關通路抑制劑已經有很多。因而，我們的研究爲拓展這些藥物的適應症，提出了科學的依據。

原文信息：

Yang S, Tian M, Dai Y, Wang R, Yamada S, Feng S, Wang Y, Chhangani D, Ou T, Li W, Guo X, McAdow J, Rincon-Limas DE, Yin X, Tai W, Cheng G, Johnson A. Infection and chronic disease activate a systemic brain-muscle signaling axis that regulates muscle function. Science Immunology. July 12, 2024.

https://www.science.org/stoken/author-tokens/ST-1985/full