因CMC問題，雙艾組合美國上市遇阻
對於恆瑞醫藥來說，與60億美元出海同步到來的，還有一個壞消息：雙艾組合在美國的上市申報遇到了困難。
5月17日，恆瑞醫藥海外合作伙伴Elevar 的母公司HLB，宣佈收到FDA就卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼（“雙艾組合”）用於一線治療不可切除肝細胞癌（HCC）患者的新藥申請（NDA）發出的完整回覆函（CRL）。
FDA在CRL中主要強調了兩項內容：化學、製造和控制（CMC）問題；對在俄羅斯和烏克蘭的關鍵臨牀試驗中心的檢查尚未完成。
也就是說，還需要整改生產問題，重新提交上市申請，雙艾組合才能進入美國市場。
根據HLB方面披露的信息，FDA未對雙艾組合的臨牀數據提出異議擔憂。HLB公司CEO Jin Yang-gon在youtube上進行了迴應，其表示CRL提出的問題並非根本性問題，可以通過其他方法解決。
但進度的延緩，依然給HLB帶來極大的壓力，公司股價應聲暴跌30%，並且，其旗下多家子公司，包括HLB Life Science、HLB Therapeutics、HLB Biostep、HLB Pharma等均暴跌30%。
雙艾組合上市遇阻
2023年5月17日，Elevar宣佈，已向FDA提交了新藥上市申請，將卡瑞利珠單抗與阿帕替尼聯用，一線治療不可切除肝細胞癌患者。
肝癌是個大賽道。根據GLOBOCAN 2020公佈的數據，肝癌爲全球第六位高發腫瘤，死亡率高居第三。在患者羣體不小的同時，這一賽道的臨牀未滿足需求也真實存在。
因此，藥企們打響了爭奪晚期肝癌治療的研發大戰。而在各種聯合療法成爲腫瘤界趨勢後，靶向聯合免疫治療也爲晚期肝癌治療打開了思路，常見的組合是免疫檢查點抑制劑+抗血管生成靶向藥物。
雙艾組合便是這種組合。其中，阿帕替尼能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長，同時改善腫瘤微環境，增強PD-1響應率，與PD-1聯用起到1+1＞2的效果。
在臨牀試驗中，雙艾組合的協同作用也得到了證實。根據III期臨牀研究結果，無進展生存期(PFS)與總生存期 (OS)兩個臨牀終點都達到了陽性結果。
具體來說，雙艾組合與索拉非尼的中位PFS分別爲5.6個月對比3.7個月，疾病進展或死亡風險降低了48%；而中位OS分別爲22.1個月對比15.2個月，死亡風險降低了38%。
值得一提的是，22.1個月的總生存期，超越了經典的聯合方案T+A（貝伐珠單抗+阿替利珠單抗）在IMbrave150 三期臨牀試驗的中位OS爲19.2個月的記錄，打破了不可切除的肝癌領域三期臨牀試驗中的最長生存期記錄。在安全性方面，雙艾組合不良反應的發生率略高於索拉非尼。
臨牀數據不錯。3月36日，Elevar 的母公司HLB也曾發佈消息稱，雙艾組合已經完成了FDA新藥審查的終審。“這次審查FDA沒有提出任何導致新藥許可障礙或延遲的特殊問題。因此，現在只留下了最後的許可程序，我們判斷對新藥許可的可能性和期待比以前高得多。”
在沒有意外的情況下，FDA將在5月31日作出審議。然而，意外終究還是出現了。5月17日，HLB宣佈其與恆瑞醫藥，於上午6:54收到了FDA的CRL。
FDA質疑恆瑞醫藥CMC
根據HLB的說法，CRL中主要強調了兩個問題。
其一是化學、製造和控制（CMC）問題；其二是對在俄羅斯和烏克蘭的關鍵臨牀試驗中心的檢查尚未完成。
所謂CMC全稱爲Chemical Manufacturing and Control，包括生產工藝、雜質研究、質量研究及穩定性研究等，即藥學研究部分。也就是說，雙艾組合在產業化環節遇到了阻礙。
關於這一點，根據Korea Biomedical Review報道，HLB表示恆瑞醫藥在CMC檢查期間面臨輕微的批評，他們認爲這些問題已經得到了充分解決。然而，FDA似乎對江蘇對卡瑞利珠單抗生產過程的迴應不滿意。
雖然上述問題得到解決後，雙艾組合依然有可能獲得批准，但監管層面的不確定性讓市場產生憂慮。有數據統計，FDA的完整迴應函會將產品進入市場的時間平均推遲14個月。
HLB公司CEO Jin Yang-gon表示，CRL是糾正和重新提交的指令，而不是拒絕。其表示，“我們非常接近讓新藥獲得批准”。
然而，市場並不買賬。消息公佈後，公司股價應聲暴跌30%，並且，其旗下多家子公司，包括HLB Life Science、HLB Therapeutics、HLB Biostep、HLB Pharma等均暴跌30%。
醫藥產業環節諸多，不僅對研發速度有要求，更考驗臨牀研究、臨牀數據分析和申報註冊、產業化等多個環節，每個環節都事關成敗。
因CMC問題而臨牀研發、上市受阻的情況屢見不鮮。有數據顯示，FDA在2008-2017年期間的完整迴應函中，共計提出644個具體問題，其中CMC相關問題最爲普遍，共出現125次，佔總問題30.4%。而這些問題，又主要集中在biotech身上。
只是沒想到，恆瑞醫藥也“翻車”了。