仁濟180 | 瞄準“世界難題”，科研高地上再謀突破
在仁濟醫院，醫務人員與科研工作者近年來在科研創新過程中始終瞄準臨牀關鍵問題和“世界性難題”。
記者 | 王仲昀
一家擁有180年厚重歷史的醫院，如何在當下源源不斷地釋放科研活力？上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院以活躍的科研氣氛和豐碩的成果給出了回答。
2024年10月23日，2023年度上海市科學技術獎正式揭曉，仁濟醫院作爲第一完成單位共獲得3項科技成果獎。其中，由孫贇教授領銜的《反覆着牀失敗個體化助孕策略的創新研究與推廣應用》榮獲上海市科學技術進步獎一等獎；左小磊研究員領銜的《框架核酸生物傳感體系設計與檢測應用》榮獲上海市自然科學獎一等獎；雷內·貝爾納茨教授榮獲上海市國際科技合作獎。
2017年至今，仁濟醫院加快推進科研轉型，鼓勵醫務人員圍繞臨牀問題開展研究，讓更多醫學創新成果惠及患者。
近年來，以打造研究型醫院爲目標，仁濟醫院錨定重大疾病，整合基礎研究、臨牀學科，關注平臺搭建、科研轉化。
仁濟醫院在建設創新型醫院、研究型醫院的過程中，重點科研項目是重要基礎，也是推動其高質量發展的關鍵點和突破口。仁濟醫院的“重量級科研樣板團隊”正推動着仁濟醫院朝着創新型、研究型醫院不斷邁進。
2024年6月發佈的“自然指數”（Nature Index，依託全球頂級期刊，統計各高校、科研院所在國際上最具影響力的研究型學術期刊上發表論文數量的數據庫，已成爲國際公認的能夠衡量機構、國家和地區在自然科學領域的高質量研究產出與合作情況的重要指標）顯示，仁濟醫院位列全球醫療機構第十六位，位列中國醫療機構第二位。在上海市三甲醫院科技競爭力排名中，仁濟醫院的學術論文篇均影響因子位居上海三甲醫院首位，更在國內醫療機構中名列前茅。2023年度中國醫院科技量植榜單中，仁濟醫院位列第十。
仁濟醫院副院長孫贇介紹，2021年以來，科研經費繼續保持平穩適度增長，僅兩年時間，各類科研經費突破5億元。2022年獲得國家自然科學基金各類重點、人才類項目突破10項，其中重大科研儀器自由申報類、原創項目、生命與醫學學部專項項目均實現“零的突破”。
2023年，仁濟醫院新增1位中國工程院院士，實現30年來本土培養院士零的突破。在高層次青年人才培養上，近五年新增國家傑出青年科學基金獲得者5人，其他國家級領軍人才2人，國家優秀青年科學基金獲得者15人，國家優秀青年科學基金（海外）獲得者7人，其他國家級青年人才10人。
仁濟醫院東院區科研樓前的涼亭名爲“求索亭”。“求索”一詞，來源於《離騷》“路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索”，代表了仁濟人追求真理的執着、勇攀高峰的堅定和矢志不渝的探索。
重點科研項目，引領創新突破
仁濟醫院在建設創新型醫院、研究型醫院的過程中，重點科研項目是重要基礎，也是推動其高質量發展的關鍵點和突破口。 仁濟醫院的“重量級科研樣板團隊”正推動着仁濟醫院朝着創新型、研究型醫院不斷邁進。
中國工程院院士、仁濟醫院院長夏強帶領團隊承擔科技部國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金重大研究計劃等國家級項目21項。項目成果在Cell（細胞）、Gut（腸道）、J Hepatology（肝臟病學雜誌）等國際頂尖期刊發表，獲國家科技進步二等獎1項和省部級一等獎3項。
仁濟醫院副院長、心血管病學學科帶頭人卜軍及其團隊承擔國家自然科學基金創新羣體項目、國家傑出青年科學基金、國家自然科學基金重點項目、國家重點研發計劃等項目。團隊針對缺血性心血管病早診早治的瓶頸難題，開發了具有自主知識產權的亞臨牀心肌損害早診早篩技術，建立了社區心血管病高危人羣的臨牀前期早期防控策略，成果發表在《循環》（Circulation）、《歐洲心臟雜誌》（EHJ）、《美國心臟病學會雜誌》（JACC）、《自然免疫學》(Nature Immunology)等，成果納入世界心臟病學權威教科書《Braunwald心臟病學》和10項國際臨牀指南與標準。
仁濟醫院副院長、上海市消化疾病研究所所長房靜遠與團隊承擔了科技部重點研發專項、國家自然科學基金創新研究羣體項目、國家傑出青年科學基金、國家自然科學基金優秀青年科學基金項目、重點項目、原創探索性項目等多項重點科研項目。
在上述重點科研項目中，有許多的研究和臨牀醫學上病患面臨的現實問題息息相關。
在我國，每年新發兒童終末期肝病近萬例，兒童終末期肝病死亡率>90%。
從2006年起，夏強團隊開展兒童肝移植相關技術研究和科技攻關，突破兒童肝移植關鍵技術瓶頸，創建中國兒童肝移植技術標準，建成世界最大兒童肝移植中心，年完成量連續11年居世界首位，5年生存率全球領先，引領我國兒童肝移植從幾乎空白到世界領先，推動我國兒童肝移植5年生存率提高35%，年完成量增長22倍，躍居全球第一。
夏強教授團隊在移植腫瘤學與移植免疫學領域交出科研“新答卷”。仁濟醫院肝臟外科馮浩醫生接受《新民週刊》採訪時表示，肝臟移植手術難度大，風險高。近年來隨着相關技術進步，肝移植手術成功率不斷提高。在上述前提下，仁濟醫院將目光投向移植腫瘤學與移植免疫學，並獲得一批高質量的重點科研項目。
自2021年至今，夏強教授團隊的兩項國家自然科學基金重點（專項）項目分別聚焦肝細胞癌的早期干預與肝臟移植術後的免疫穩態重塑。“這兩個重點項目，其實都來自於現實臨牀需求。在中國，大約90%肝癌患者都經歷了肝炎、肝纖維化、肝硬化，最後演變爲肝癌這一演進病程，這類肝癌患者，來到我們仁濟醫院就診時，很多都是中晚期。爲此團隊就不斷思考，想要在病程早期發力，更早地發現病變，更好地進行藥物干預。”
在過去的20年中，包括血管生成抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)在內的數種分子靶向藥物獲得了美國食品和藥物管理局的批准，這些藥物極大地改變了一些癌症患者的系統治療模式。然而，抗腫瘤藥物會因爲全身給藥而產生副作用，如肝毒性和骨髓抑制，可能導致治療中斷，進而阻礙患者的長期生存。
鑑於上述背景，醫學界急需開發一種毒副作用小、給藥方便、緩釋效果好的給藥方法。藉助DNA水凝膠技術，科研人員找到了解決方案：2023年，夏強教授團隊與分子醫學研究院左小磊研究員團隊合作研發出一種通過DNA水凝膠促進小分子藥物結晶達到緩釋效果的方法。
過去對於肝癌的全身宏觀治療有其優勢，但是靶向藥物也會帶來腎毒性與肝毒性。相較於全身治療，能否更好地進行局部干預。如何將靶向藥物遞送到局部，並讓其在人體內具有生物組織的相容性，這就成爲科研團隊攻克的方向。
具體來看，DNA本身就是人體內的結構，所以它一定和人體相容。而水凝膠某種程度上類似於“軟果凍”，不同條件下會發生形變等理化性質改變。“我們選定DNA水凝膠後，又將一種包含ATR抑制劑的藥物組合包裹進去。在包裹過程中，藥物產生了微結晶，達到了緩釋效果，能夠在一定時間內對患者進行干預，從而避免了反覆的有創操作。”馮浩表示，目前該項目已經進展到動物實驗階段。
仁濟醫院實驗動物研究中心。
2023年6月，由夏強教授課題組和左小磊研究員課題組在《細胞》（Cell）新旗艦級子刊（Med）在線發表長篇綜述，系統性梳理合成生物學及生物材料在實體器官移植中的應用，同時創新性提出移植免疫學如何與合成生物學及材料學交叉融合，從而增加供體器官來源、改良器官保存技術、優化免疫監測與免疫調控策略以及開發新型細胞基因療法。
據介紹，移植術後免疫調控免疫抑制劑的使用，是減少實體器官移植術後移植物丟失和降低患者死亡率的關鍵，而傳統的免疫抑制方案以CNI（鈣調磷酸酶抑制劑Calcineurin Inhibitor）爲中心，主要作用於T細胞，沒有給予複雜免疫調節網絡中其餘細胞和組分以充分的重視，這些細胞和組分是移植術後免疫穩態重塑的關鍵。
爲何肝臟移植術後的免疫穩態重塑如此重要？據介紹，肝臟移植手術成功後，還要持續關注病患復發情況、關注免疫穩態重塑，以進一步從時間和空間維度探究肝臟在不同受體上的免疫重塑機制。如果在這一方面取得突破，能夠幫助醫療工作者更好地理解移植原理，將相關診療水平整體向前推進。
近年來，前沿研究已開始利用最新的合成生物學理念與材料學技術，實現對移植術後免疫穩態重塑的精準調控，這些進展有望覆蓋實體器官移植的全過程，提高移植科學的整體水平。
創新治療臨牀研究，填補醫學領域空白
臨牀研究是解決重大臨牀問題的重要途徑。需要臨牀醫生以臨牀價值爲導向，從臨牀中發現問題，通過進一步的研究，最終解決問題。爲了提高醫院的臨牀研究水平，仁濟臨牀研究中心於2019年8月正式揭牌成立。並在2022年進一步提質擴容，納入了藥物/器械臨牀試驗機構、研究者發起的臨牀研究平臺以及市級醫院示範性的研究型病房。
爲了提高醫院的臨牀研究水平，仁濟臨牀研究中心於2019年8月正式揭牌成立。
“做臨牀研究，對於臨牀醫生來說是一種挑戰，既要有紮實的臨牀功底，又要有比較好的研究能力，還需要長時間的堅持不懈的努力和積累。”仁濟醫院臨牀研究中心主任李佩盈告訴記者，爲了調動臨牀醫生的科研積極性，仁濟醫院制定了諸多鼓勵政策，包括職稱晉升、績效激勵等。醫院還設置了研究型醫生的培養計劃，比如臨牀博士後計劃等，在院內營造了良好的臨牀研究氛圍。
中心成立5年來，碩果不斷。在2023年5月，國際頂尖學術期刊《美國醫學會雜誌》（JAMA）在線發表了仁濟生殖醫學中心首席專家陳子江院士以及孫贇教授團隊等共同完成的最新臨牀研究成果。該研究結果顛覆了目前臨牀使用強的鬆治療反覆種植失敗的應用價值，具有改變臨牀實踐的指導意義。研究成果入選《2023年度中國臨牀醫學十大進展》。
2023年11月國際頂尖醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）以原創性論著形式在線發表了仁濟醫院消化科戈之錚、陳慧敏團隊的臨牀研究成果。這是國內消化領域原創性論著首次登上該刊物，其結果顯示，沙利度胺治療複發性小腸發育不良出血療效顯著，這一研究成果填補了該疾病領域治療方面的空白。
李佩盈表示，中心作爲支撐醫學轉化的創新研究平臺，不斷探索醫企聯動模式，持續推動醫企深度融合，以高質量臨牀研究橋接創新科技成果轉化，助力自主知識產權新藥、新裝備、新技術的研發上市。不久前，仁濟醫院申請並獲批籌建“上海市生物治療早期人體試驗與評價專業技術服務平臺”。平臺爲生物治療早期人體試驗提供優良的臨牀資源及專業的臨牀診療規範服務的同時，還可結合臨牀醫療機構中的優質科研資源，爲生物治療早期人體試驗新技術的開發提供技術支撐。
仁濟醫院生物樣本庫。
國家重大科研儀器研製，攻克世界難題
在仁濟醫院，醫務人員與科研工作者近年來在科研創新過程中始終瞄準臨牀關鍵問題和“世界性難題”。
前列腺癌是男性泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤之一，每年全球有近150萬新發病例，嚴重威脅男性健康及生活質量。
此前在2022年度上海科學技術獎評選中，仁濟醫院有3項科技成果獲獎。其中，仁濟醫院副院長、泌尿科薛蔚教授帶領團隊開展的“前列腺癌診斷新方法及精準微創治療新技術的創建與應用”榮獲上海市科學技術進步獎一等獎。
該團隊針對傳統篩查手段特異性不足的缺陷，在國際上率先提出基於前列腺液的拉曼光譜無創診斷新技術，特異性從58%提高至83%；針對傳統影像檢查無法發現早期微小轉移竈的困境，國際首創PSMA（前列腺特異性膜抗原，Prostate Specific Membrane Antigen）+FDG（氟代脫氧葡萄糖）雙標記PET/CT檢測，檢出率較單標記法提高近20%。
事實上，圍繞前列腺癌，團隊歷經多年攻關，破解了前列腺癌診斷、治療、機制探究的核心難題，已經顯著提高了我國前列腺癌診療水平。在此過程中，團隊還承擔了國家重大科研儀器研製項目——高通量循環腫瘤細胞分選和單細胞測序系統。
在接受《新民週刊》採訪時，薛蔚教授團隊成員、仁濟醫院泌尿科主治醫師董樑介紹了這項國家重大科研儀器研製項目的由來。“從外科醫生角度看，如果前列腺癌患者處在早期病程，尚未發生轉移，那麼經過根治性放療，5年存活率可以達到90%。但是一旦發生了轉移，甚至發展成全身轉移，5年存活率不足30%。因此探明腫瘤的早期轉移機制，是非常關鍵的一步。”
腫瘤的早期轉移機制多年來一直是未解之謎。前列腺癌有一個特殊階段——生化復發。生化復發往往出現在手術以後，發生大轉移前。在這一階段，病患的指標相較於手術結束後有明顯上升，但CT難以看到病竈。大量的臨牀經驗顯示，這一階段就是腫瘤轉移復發的早期。倘若不進行干預，大概率會在一段時間後看到病竈轉移。
“我們的重大項目非常注重以臨牀需求爲導向。爲了更好地發現前列腺癌生化復發，也就是前列腺癌轉移早期循環腫瘤細胞（CTC）檢測難的問題，我們採用了全新的採樣手段。和傳統的穿刺活檢不同，我們利用單採白細胞的液體活檢，極大提高了循環腫瘤細胞檢測的通量。”董樑告訴記者。
許多成果來源於臨牀，並且實現了醫生“專利”真正走向患者“福利”。
不過，以最新技術對循環腫瘤細胞採樣只是第一步。“以前泌尿科醫生面對病人生化復發，困境可能是‘巧婦難爲無米之炊’，無法捕獲足夠多的循環腫瘤細胞。現在我們能夠採集捕獲的細胞數量大大增加，接下來要分析這些細胞到底攜帶着什麼樣的信息，它表達什麼樣的蛋白，從而才能夠幫助醫生更好地認識生化復發的機制。”
但是，這些通過最新的液體活檢捕獲的循環腫瘤細胞難以被運用在傳統的單細胞測序機器中。目前市面上進行單細胞測序的常規企業，往往上機樣本要達到上萬個細胞，而上述方法捕獲的細胞樣本通常不超過1000個。面對這樣的技術需求，仁濟醫院協調組織了院內各個學科團隊力量，最終完全“定製”出一臺儀器。
這便是國家重大科研儀器研製項目的產生過程。可以看到，項目來源於臨牀問題，在嘗試解決臨牀問題的實踐中遇到了科學問題，並由此牽引出核心技術。
立足臨牀痛點，加速成果轉化
在構建現代研究型醫院的過程中，臨牀與科研的聯動越來越密切。 爲鼓勵更多醫生從臨牀問題出發，主動開展科研，同時也爲了加速推動科技成果轉化，2021年仁濟醫院成立學科與成果轉化辦公室，並出臺醫院首個職務科技成果轉化管理辦法。 一年後，仁濟醫院又成立了醫院成果轉化委員會，並於2023年被納入上海市科技成果轉化創新改革試點單位。
從仁濟醫院近年來的成果轉化“答卷”看，許多成果來源於臨牀，並且實現了醫生“專利”真正走向患者“福利”。
房靜遠教授團隊持續關注消化道腫瘤的預防與篩查。圍繞胃癌、結直腸癌的早篩、早診方面開展了多項科學研究並在國際著名雜誌上發表研究成果。2023年，團隊成員發明的一項用於檢測星座鏈球菌的試劑及臨牀應用的專利技術，順利簽署了科技成果轉讓協議，一次性轉讓金額260萬元。
房靜遠教授團隊成員、仁濟醫院消化科醫生周澄蓓接受《新民週刊》採訪時表示，以往胃癌的早期篩查一直是難題，而胃鏡的技術、經濟成本也決定了這一手段並不適合大規模篩查。“面對這一臨牀痛點，我們結合腸道微生態研究方法，發現了在胃癌病人的糞便和癌組織裡有兩個細菌濃度很高，即星座鏈球菌與咽峽炎鏈球菌。”
最終，團隊論證發現，星座鏈球菌這一細菌可作爲生物標記物用於胃癌的篩查與預警，突破了胃癌篩查領域的臨牀瓶頸，爲胃癌的二級預防領域提供了全新的檢測技術與篩查策略。目前，發明專利已成功轉讓，通過糞便菌羣預警胃癌的試劑盒在開發中。
在仁濟醫院，基礎與臨牀“一拍即合”式的科研氛圍，帶動了各個學科參與，讓成果轉化動能不斷釋放，成果轉化項目和金額逐年攀升。
仁濟醫院檢驗科主任李敏告訴記者，隨着醫學界對疾病認知不斷髮展，對於體外診斷的需求也在日益增加。而對於她所在的檢驗學科而言，必須儘可能地瞭解當前臨牀醫療的最新發展動向和需求，基於需求導向，檢驗學科才能夠在研發過程中更有目的性、靶向性。
早在6年前，李敏團隊已經成功研發出11種呼吸道傳染病原體的快速檢測試劑盒。在不斷積累研發經驗的基礎上，近年來團隊又開始致力於移植手術相關病原體的檢測。
“如今移植外科手術的技術進展非常快，包括器官移植、造血幹細胞移植等。移植手術的一大常見困擾是術後感染，這是移植失敗的關鍵原因之一。經歷移植手術的病人術後需要使用免疫抑制劑，原本潛伏在體內的病毒可能因此被激活，甚至是大量複製，從而威脅健康。”李敏表示，臨牀需求引領着研究人員通過最新的技術方法去實現移植手術後相關的病原體快速檢測。
2024年8月，仁濟醫院與相關醫藥企業就“器官移植相關病原體核酸檢測試劑盒”的專利技術簽署了科技成果轉化協議，轉讓金額800萬元。
這一成果由李敏團隊研發，器官移植相關病原體核酸檢測試劑盒將爲妊娠感染、血液系統疾病、自身免疫性疾病及器官移植術後患者器官移植相關病原體感染提供輔助診斷。這項成果的價值在於，目前國內還沒有同類產品，該產品的上市未來將填補國內空白。
在簽約儀式上，仁濟醫院院長夏強表示，科技成果轉化是科研成果從實驗室走向市場，實現其社會和經濟價值的重要途徑，希望將醫院的成果“接力棒”交給企業，開發成臨牀真正有用的產品，造福更多的患者，爲推動我國醫療健康事業的繁榮發展貢獻更大的力量。
重點平臺搭建，促進多學科交叉與創新
現代醫學的創新，越來越依靠多學科、多專業的交叉合作，讓科研人員告別“單打獨鬥”，離不開平臺的引導。 從2017年至今，仁濟醫院積極推動基地平臺建設，顯著提升科研環境和資源配置，促進多學科的交叉合作與創新。
具體來看，仁濟醫院明確各類基地的定位和需求，從“自由生長”向定向培育轉變，圍繞重大需求和攻關任務，成功新建了11個省部級科研基地平臺。其中，教育部麻醉醫學重點實驗室，是教育部在“十四五”期間新建的首批重點實驗室。實驗室由仁濟醫院麻醉科牽頭並聯合上海交大醫學院12家附屬醫院麻醉科及基礎醫學、電子信息與工程、檢驗等多學科共同建設。
另外，上海交通大學醫學院分子醫學研究院是由中國科學院院士譚蔚泓教授領銜於2017年建立，並依託仁濟醫院實體建設。分子醫學研究院課題組長劉盡堯表示，分子醫學研究院不斷引進國內外人才。團隊凝聚了在覈酸化學與納米醫學兩大領域處在國際頂尖水平的人才，並代表着非常前沿的研究方向，助推分子醫學研究院成功升級爲上海市核酸化學與納米醫學重點實驗室。
“從分子醫學研究院成立之初，到上海市核酸化學與納米醫學重點實驗室落地，在譚蔚泓院士的領導下，我們始終抱有一種使命感，就是要和臨牀結合，以最新技術解決臨牀問題，推動臨牀的學科發展。”劉盡堯說道。
仁濟醫院副院長戴慧莉對記者表示，科研處積極促成研究院與校本部在基礎學科和應用學科的深度契合，加強醫理和醫工等形式的交叉融合，孵化新的科技創新源頭。分子醫學研究院與臨牀科室合作承擔了國家重點研發計劃、國家重大科研儀器研製項目、國家自然科學基金重點項目等多項國家級重點科研項目。
此外，仁濟醫院科研處處長、分子醫學研究院研究員左小磊介紹，這些年來，科研處積極搭建分子醫學與臨牀學科的交叉與融合的橋樑，通過整合優勢資源引導其圍繞臨牀需求，聚焦精準診斷與靶向治療，立足於重大疾病創新藥物研發與早診早治防控技術的突破。
分子醫學研究院放在仁濟醫院建設，讓科研人員與臨牀醫生有了更多面對面交流的機會。醫生把臨牀問題拋出來，科研人員把已有的前沿技術手段拿出來，雙方在“碰撞”中找到解決問題的方向和思路。
爲了持續提供臨牀與研究的“水源”，仁濟醫院近年來不斷優化醫學科研人才培養，激發青年人才活力，如今已經建成“頂天、強腰、固底”的雁陣式人才梯隊。
優化人才梯隊，提供科創活力
爲了持續提供臨牀與研究的“水源”，仁濟醫院近年來不斷優化醫學科研人才培養，激發青年人才活力，如今已經建成“頂天、強腰、固底”的雁陣式人才梯隊。
醫院堅持將科研人才隊伍建設與醫院高質量發展緊密結合起來，切實爲科研人才培養“指方向、鋪道路、打基礎”。
副院長卜軍表示：“科研之路，要耐得住寂寞，沉得下心。對於有科研夢想以及有科研潛力的年輕人，我們要給予最大的支持。”
接受本刊採訪時，仁濟醫院消化科研究員洪潔向記者回顧了加入仁濟醫院、加入房靜遠教授團隊的歷程。2010年，30歲的洪潔結束了在美國布朗大學醫學院的博士後工作，同年6月，被引進到仁濟醫院消化科、上海市消化疾病研究所成爲科研骨幹，從事消化道複雜疾病發生機制、早期診斷和生物治療的研究。在房靜遠教授支持鼓勵下，洪潔申報上海市晨光計劃並獲批。
仁濟醫院積極推動基地平臺建設，提升科研環境和資源配置，促進多學科的交叉合作與創新。
如今洪潔已經在仁濟醫院工作14年，取得了一系列學術研究成果，並於2018年獲國家科技進步二等獎（排名第三），2023年獲中國抗癌協會青年科學家獎。
作爲仁濟醫院消化科的一名年輕醫生，周澄蓓也在學習與工作中感受到仁濟醫院對於人才培養的重視。作爲上海交大醫學院臨牀醫學八年制畢業生。在導師指導下，周澄蓓以第一作者在國際知名雜誌上發表SCI論文10餘篇，其中不乏消化領域頂級雜誌，還有一項發明專利已實現成果轉化。
仁濟醫院以豐富的醫療資源、雄厚的師資力量持續推動科研創新人才培養。這不僅是建設研究型醫院的必由之路，更爲健康中國、醫院發展築牢基石。
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