清華大學李景虹院士團隊：新研究揭示SOCS1在膠質母細胞瘤中存在關鍵作用

導語

免疫療法已在多種癌症治療方面取得顯著進展，然而，對於膠質瘤（GBM）的治療而言，大多數免疫療法的整體生存益處相對較低。腦部免疫系統與其它器官存在明顯差異，其中血腦屏障和血腫瘤屏障等生物屏障不僅限制了藥物輸送，也大幅削弱了腦腫瘤的免疫治療效果。近日，清華大學李景虹院士團隊在腦膠質瘤免疫治療方面取得新突破，相關成果發表在Angew. Chem. Int. Ed.。

前沿科研成果

新研究揭示SOCS1在膠質母細胞瘤中存在關鍵作用，具有腫瘤微環境靶向作用的納米藥物沉默SOCS1、激活抗腫瘤免疫響應並顯著抑制膠質瘤生長

細胞因子信號轉導抑制因子（suppressors of cytokine signaling, SOCS）通過與細胞因子受體的亞基和Janus激酶（JAK）上的酪氨酸磷酸化位點整合，從而加速敏化受體的蛋白酶體降解並消除刺激以繼續激活傳輸通路來干擾經典的JAK/STAT通路。其中，SOCS1通過抑制T細胞和其他免疫細胞中的JAK發揮負反饋調節信號作用。研究表明，SOCS1可以抑制樹突狀細胞成熟和T細胞增殖。鑑於此，研究人員對腫瘤基因組圖譜數據庫（TCGA）和中國膠質瘤基因組圖譜數據庫（CGGA）的數據進行生物信息學分析，確定SOCS1在腫瘤侵襲和腫瘤進展中的表達水平。分析發現，GBM腫瘤組織中SOCS1的表達水平顯著升高，尤其是在WHO IV級患者中，這種升高更加明顯。此外，高SOCS1表達與較短的存活中位數相關，凸顯了SOCS1對GBM患者總體生存不利的事實。膠質瘤病人樣本免疫組化結果也表明，相較於II和III級腫瘤，IV級GBM中SOCS1蛋白水平顯著升高。這些結果表明SOCS1可能成爲GBM高效治療的新潛在靶標。

近日，清華大學李景虹院士團隊在改善膠質瘤免疫微環境，增強膠質瘤免疫治療方面取得新突破。在這項研究中，研究人員設計了一種多功能納米藥物，用於在GBM的腫瘤微環境中沉默SOCS1並引發強大的抗腫瘤免疫反應。他們將合成高密度脂蛋白（sHDL）作爲納米載體，並通過多肽修飾賦予納米載體血腦屏障（BBB）滲透能力。爲激活抗腫瘤免疫響應，在納米載體上修飾沉默SOCS1的siRNA、膠質瘤特異性抗原肽和免疫佐劑，這些功能組分組裝成複合納米藥物THDL@Ag@CpG-siSOCS1。該納米藥物在小鼠體內靶向聚集到腫瘤微環境，促進樹突狀細胞的成熟和T細胞的增殖，引發強大的細胞毒性T淋巴細胞反應，抑制了膠質瘤的生長，顯著延長了腫瘤小鼠的中位生存期。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

研究人員通過生物信息學分析發現，SOCS1基因的高表達與GBM患者的低生存率密切相關，表明SOCS1在GBM的發展和患者預後中扮演了不利角色。進一步的免疫組化實驗證實，高級別GBM患者的腦組織中SOCS1蛋白的表達水平顯著上調，進一步證明了SOCS1的不利作用。靶向肽修飾的高密度脂蛋白納米載體（THDL）被用於遞送siRNA、抗原肽和免疫佐劑。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

研究結果表明，THDL不僅能促進藥物穿過體外血腦屏障模型，也能夠將藥物有效遞送到GBM微環境中，降低腫瘤微環境中SOCS1的表達水平。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

THDL將siRNA遞送進骨髓來源樹突細胞中，負載在THDL上的siSOCS1有效發揮RNA干擾功能。此外，該納米藥物促進樹突細胞成熟，並刺激細胞因子分泌。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在膠質瘤小鼠中，納米藥物THDL@Ag@CpG-siSOCS1有效地進入腫微環境，負載在納米載體上的siSOCS1干擾SOCS1 mRNA，從而解除SOCS1對DC細胞成熟和T細胞激活的抑制。此外，免疫佐劑CpG和膠質瘤特異性抗原協同地的激活抗腫瘤免疫響應，有效抑制了膠質瘤細胞的增殖。

這項研究提出了一種創新策略，以提高對GBM的免疫治療的療效。通過改善血腦屏障的穿透，成功地將藥物遞送到腫瘤微環境，抑制了SOCS1的表達，並引發了強大的抗腫瘤免疫反應。此外，研究還發現高SOCS1表達與GBM患者的不良預後相關，爲SOCS1成爲治療GBM的潛在靶標提供了支持。這項研究爲改善腦膠質瘤患者的治療效果提供了新方法，爲免疫治療開闢了新的道路。

該研究成果發表於國際化學領域權威期刊《德國應用化學》（Angewandte Chemie International Edition）。該論文共同第一作者爲清華大學博士楊春容和中國科學技術大學特任副研究員李玉捷，通訊作者爲清華大學化學系李景虹院士。研究工作得到了國家自然科學基金委員會、新基石項目、中國科學院戰略重點研究項目和清華萬科公共衛生與衛生學科發展專項基金項目的支持。

教授簡介

中國科學院院士、第十二屆、十三屆全國政協委員

化學系學術委員會主任，清華大學分析中心主任

近年來致力於分析化學、生物分析化學、化學生物學、納米分析化學、單細胞分析化學、納米電化學及環境能源電化學等領域的教學科研工作。以通訊作者在Nature Nanotechnology, Nature Biomedical Engineering, Nature Protocol, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem., Anal. Chem.等學術刊物上發表SCI論文400餘篇，應邀在Acc. Chem. Res.，Chem. Rev., Chem. Soc. Rev.等期刊發表綜述，論文被他引>56,000次，H-index 122。2014-2022年連續入選湯森路透全球高被引科學家。以第一完成人獲國家自然科學獎二等獎、教育部自然科學獎一等獎、中國分析測試協會科學技術一等獎等。任Chem. Soc. Rev., ACS Sensors, Biosensors Bioelectronics, Small Methods等期刊編委。

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