MIT趙選賀再發《Nature Biomedical Engineering》！

糖尿病廣爲人知，而實際上傷口癒合能力受損和隨之而來的慢性傷口，如糖尿病足潰瘍（DFU），是糖尿病患者的主要和快速增長的併發症之一，每年有超過75萬的新DFU。慢性DFU造成了巨大的臨牀和經濟負擔，包括下肢截肢，生活質量急劇下降，僅在美國每年的相關費用就超過110億美元。儘管在過去的幾十年裡，各種治療策略，如生物工程皮膚和基於生長因子的治療，已被引入臨牀實踐，但它們的好處是相當有限的，因爲超過50%的治療DFU患者沒有反應。全世界糖尿病患者的數量迅速增加，而缺乏有效的治療方法，突出了開發新的糖尿病傷口癒合治療方案的極端重要性。

鑑於此，MIT趙選賀教授課題組和哈佛醫學院Aristidis Veves合作報告了一種應變程序貼片的開發和臨牀前的治療性能，它能迅速而有力地粘附在糖尿病傷口上，並促進傷口的閉合和再上皮化。該貼片由一個乾燥的交聯聚合物網絡粘合層和一個預先拉伸的親水彈性體背襯組成，並在分析和有限元建模的基礎上實現了基於水化的形狀記憶機制，以可編程的方式機械地收縮糖尿病傷口。在小鼠和人類皮膚中，以及在迷你豬和人化小鼠中，該貼片通過促進更快的再上皮化和血管生成，以及富集具有促進再生表型的成纖維細胞羣，增強了糖尿病傷口的癒合。菌種編程貼片也可能對治療其他形式的急性和慢性傷口有效。

圖 1. 用於糖尿病皮膚傷口的應變程序貼片

【應變程序貼片的設計、機制以及力學性質】

應變程序化貼片由兩層組成：(i)基於親水性聚氨酯的非粘性彈性體背襯和(ii)基於接枝有N-羥基琥珀酰亞胺酯(PAA-)的交聯網絡的生物粘附層NHS酯）和殼聚糖（圖2a）。應變程序貼片的基於水合的形狀記憶機制依賴於生物粘附層基於其水合狀態的機械性能的急劇變化。

爲了評估應變程序貼片在溼傷組織上的粘附性能，作者基於溼豬皮作爲模型組織對組織粘合劑進行了三項標準機械測試，測量界面韌性、剪切強度和傷口閉合強度（圖2d-f）。

圖 2. 應變編程貼片的設計和機械性能

【糖尿病傷口的機械調節】

作者利用分析解決方案和有限元方法，通過應變程序貼片在傷口周圍的皮膚中來模擬傷口收縮和應力重塑。應變程序化貼片可以潛在地促進糖尿病傷口在不同時間範圍內的傷口癒合。在急性或短期內，應變程序化貼片可以通過施加機械收縮來促進糖尿病傷口癒合，隨後在溼傷口組織上應用後立即接近傷口邊緣（圖3）。理論和有限元分析表明，應變程序貼片可以通過（i）減小傷口直徑和（ ii）根據貼片與傷口的相對大小和程序應變的量，將傷口邊緣周圍的環嚮應力降低到不同程度。

圖 3.人類皮膚傷口的力學調控

【體外和體內生物相容性】

應變程序貼片植入後 2 周後產生輕度至中度炎症反應，分別與美國食品和藥物管理局 (FDA) 批准的市售組織粘合劑 Coseal 和 Dermabond 產生的炎症反應相當或更少。

【體內糖尿病小鼠模型中的傷口癒合功效】

爲了評估應變程序化貼片在體內的效率，作者採用了糖尿病傷口癒合受損的既定模型：db/db小鼠模型。最初的應變程序貼片應用會保護組織並導致肌成纖維細胞減少，但隨着癒合的迅速進行，新沉積的肉芽組織會改變傷口的機械特性並在第 10 天激活更多的 αSMA+ 細胞。肌成纖維細胞分化或反向也可能與先前報道的第 10 天觀察到的較高水平有關。

圖 4. 評估db/db小鼠模型中的糖尿病傷口癒合

圖 5.糖尿病小鼠傷口的免疫熒光染色分析

【轉錄組學分析】

發現表明，在糖尿病小鼠皮膚傷口上應用應變程序貼片通過積極影響多個完整的修復過程，包括角質形成細胞遷移、血管生成和增殖來促進癒合。它還減輕了組織的張力，導致最初減少並隨後增加肌成纖維細胞的存在，並增加了肌成纖維細胞亞羣，這也證明有利於傷口閉合。

圖 6. 糖尿病小鼠傷口的轉錄組學分析

【離體人類皮膚培養模型中的傷口癒合功效】

爲了檢查應變程序化貼片對人體皮膚的傷口癒合效果，作者對保存在細胞培養條件下的脂膜切除術衍生的廢棄皮膚進行 6 毫米穿孔活檢傷口並監測 4 天以上的癒合情況，發現與無應變貼片和 TD 條件相比，應變程序化貼片促進更快的再上皮化。

圖 7. 評估人類皮膚模型中的糖尿病傷口癒合

【體內糖尿病豬模型的傷口癒合效果】

爲了進一步驗證應變程序貼片的功效，作者選擇了最接近人類傷口癒合過程的豬傷口癒合模型（圖8）。應變程序貼片可以有效地提供傷口收縮以及去除豬皮膚傷口邊緣的環嚮應力集中。

圖 8. 加速體內豬皮的糖尿病傷口癒合

【小結】

基於四種不同臨牀前模型的糖尿病傷口癒合數據表明：應變程序化貼片可以爲治療慢性糖尿病傷口提供有希望的治療解決方案。應變程序化貼片具有商業化和最終轉化爲慢性糖尿病傷口臨牀治療的潛力。該貼片還可以有效治療其他急性或慢性傷口狀況，例如燒傷、靜脈潰瘍和褥瘡。然而，需要採取額外的步驟進行進一步的研究和潛在的臨牀轉化。

作者簡介：

趙選賀，美國麻省理工學院機械工程系教授。博士畢業於哈佛大學，師從國際著名力學家鎖志剛教授。該課題組目前的研究目標是：瞭解和設計具有空前性能的軟材料和探索新型軟材料的非凡功能。近年來，趙選賀團隊在Nature, Science, Nature Materials, Science Advances, Science Robotics, Advanced Materials, PNAS, Nature Communications, Physical Review Letters等學術雜誌上發表論文160餘篇。

來源：高分子科學前沿

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