近三成癌症帶有MYC基因 國衛院找出新藥讓癌細胞凋亡

國衛院今日發表了可促進MYC癌症驅動蛋白質降解的標靶新藥,找出蛋白質本身的特性問題,癌症治療邁進一步。國衛院生技與藥物研究所特聘研究員兼所長(右一)、國衛院生技與藥物研究所研究員紀雅惠(中),國衛院院長司徒惠康(左一)。記者廖靜清/攝影

癌症連續42年居十大死因首位,國衛院研究發現,肺癌、肝癌、乳癌等近3成常見癌症帶有MYC基因擴增或表現變異,這讓癌細胞快速生長、術後複發率也高,造成病患整體存活率下降。國衛院發表可促進MYC癌症驅動蛋白質降解的標靶新藥,阻止蛋白質失控,研究刊登於今年六月「Molecular Cancer Therapeutics」,並選爲封面文章。

國衛院長司徒惠康表示,全球罹癌人數快速增長,根據美國癌症醫學會統計,2020年全球約1810萬人罹癌、980萬人因癌症死亡;預估2040年,全球罹癌人數將達2800萬人、死亡人數約1620萬人。

全球致力於癌症治療技術、新藥開發,對癌症控制應該更好纔對,但因癌細胞突變,導致藥物無法繼續發揮作用,目前市面上許多標靶藥物皆針對癌細胞特殊基因變異,但癌症基因變異的MYC、MYCN尚無標靶治療藥物。

國衛院生技與藥物研究所研究員紀雅惠表示,癌細胞爲了大量複製生長,利用糖酵解作用獲得較一般細胞生長所需更多的能量與原料,而MYC蛋白質的功能就是作爲轉錄因子,協助轉錄生成許多細胞,進行糖酵解作用所需要的酵素;約28%常見癌症帶有MYC致癌基因擴增,例如肺癌、肝癌、乳癌、淋巴癌、攝護腺癌、子宮內膜癌等。

紀雅惠提到,要餓死癌細胞,首先要阻斷致癌基因MYC的表現,雖然科學家都知道這個機制,但MYC蛋白質結構至今仍無法解出,很難針對此蛋白質結構設計小分子化合物來抑制基因擴增。

國衛院生技與藥物研究所團隊利用極光激酶A穩定MYC蛋白質的特性,設計小分子化合物破壞兩個蛋白質之間的結合力,造成MYC蛋白質可以被帶入細胞的蛋白酶體進行降解。進而發現候選發展藥物DBPR728小分子口服激酶抑制劑,可促進腫瘤內MYC癌症驅動蛋白質降解,抑制腫瘤進行糖酵解作用,進而促使癌細胞凋亡。

DBPR728候選發展藥物,因特殊的前體藥物(prodrug)設計,從口服途徑經過腸胃道到達腫瘤的藥物濃度本身就比其他類似小分子高出許多,並且可以在腫瘤逐漸釋放出活性藥物,維持在腫瘤的有效濃度以及生體利用率,促使腫瘤消退。

目前透過多種具MYC基因擴增或高表達的異種移植腫瘤的小鼠動物模式,例如小細胞肺癌、三陰性乳癌、肝癌、髓母細胞瘤等,皆證實可以造成腫瘤消退,部分異種移植腫瘤在停藥後3個月內,未發現復發跡象。國衛院的研究成果今年6月發表,刊登於美國癌症研究協會出版的學術期刊「Molecular Cancer Therapeutics」,並被選爲封面文章。