雞蛋不擺同一個籃子 臺灣需要多樣化的國產疫苗（顧正侖、黃韻如、鄭如韻）
● 顧正侖／副教授，任職長庚大學臨牀醫學研究所人類免疫與感染醫學實驗室● 黃韻如／教授，國立臺灣大學醫學系教授暨防疫科學研究中心國際合作計劃主持人● 鄭如韻／獸醫師，任職臺灣大學防疫科學研究中心
前言
最近關於外購疫苗和國產疫苗的議題在國內吵得沸沸揚揚，有學者認爲國產疫苗所採用的技術平臺，都是同樣的研發平臺，因此認爲雞蛋放在同一個籃子裡面並不合適。
爲甚麼需要有利用不同的開發技術所製成的疫苗呢？疫苗平臺開發的難度跟速度不同，對於COVID-19疫苗的開發，是在幾乎對新冠病毒一無所知的情況下。抱着只許成功，不許失敗的態度，在幾乎是光速壓縮的時間內完成。如果把技術都賭在同一個平臺上，一但遇到技術瓶頸，疫苗開發時程就會被延遲，甚至失敗。這樣的案例在國內外都見到了。
另外，各研發平臺的效果可能不同，如果僅開發一個技術平臺，當達到的免疫刺激效果不好的時候，在疫苗的保護效力上可能會遇到很大的問題。再來，不同疫苗在冷鏈運送、儲存的要求，以及是兩劑型或一劑型的設計，對於施打族羣都會有不同的考量。
▲如果僅開發一個技術平臺，當達到的免疫刺激效果不好的時候，在疫苗的保護效力上可能會遇到很大的問題。（圖／路透）
針對不同族羣，疫苗施打也會存在着不同的實務考量，因爲可能有對某類疫苗出現副作用而不能施打疫苗的族羣的存在，因而降低疫苗的覆蓋率，影響達成羣體免疫的成效。
因此，若當達成羣體免疫爲控制傳染病大流行的最終極目的時，就必須要讓不同的族羣對於疫苗能有所選擇。如果要讓不同的族羣有權利選擇疫苗的話，由不同技術平臺所製作出的疫苗,就能夠提供這樣的機會。
要能夠提供選擇，首先就必須決定，是要自己製造還是要對外採購，這兩條路線的選擇，會直接影響國家疫苗取得的策略與手段。臺灣在疫苗發展上，其實多年以來政府都希望能扶植臺灣的本土疫苗產業。針對這波 COVID-19 疫情，若站在要自制國產疫苗的前提下，我們得先了解臺灣過去研發疫苗是以什麼技術爲主。
▲疫苗研發。（示意圖／路透）
臺灣本土疫苗研發的過往經歷
要有成功的本土疫苗研發，產官學界的三方協力是不可或缺的，臺灣的疫苗廠商有國光生物科技股份有限公司（國光公司）、聯亞生技開發股份有限公司（聯亞公司）及高端疫苗生物製劑股份有限公司（高端疫苗）。
國光公司是臺灣老牌的疫苗公司，有流感疫苗的研發生產以及上市的經驗。其使用的技術爲雞胚培養生產出病毒後，將病毒去活性的減毒疫苗。
而後國光公司轉投資安特羅生技股份公司，開發以細胞培養病毒去活化的腸病毒 71 型疫苗，完成臨牀試驗三期，並也開發去活化的日本腦炎疫苗。據國光公司稱該公司正在開發重組蛋白技術發展新一代的 H7N9 流感疫苗，以及發展 DNA 疫苗。
▲國光生技。（圖／記者姚惠茹攝）
聯亞公司是以疫苗爲重要的發展方向的生技公司，以胜肽疫苗技術成功開發了動物用口蹄疫疫苗在中國上市，並有多個胜肽疫苗技術疫苗開發中。胜肽疫苗是以合成的小片段的蛋白質（俗稱胜肽）作爲抗原加上佐劑，來誘發免疫反應。
根據公司公開資料，聯亞公司有脂蛋白疫苗技術，以及腺病毒技術。腺病毒疫苗技術是類似於此次 COVID-19 的 AZ 疫苗或是強生公司疫苗，目前聯亞公司正以此技術開發廣效性腸病毒疫苗。
▲聯亞新冠疫苗二期臨牀試驗啓動儀式。（圖／記者姚惠茹攝）
高端疫苗，在前身爲基亞疫苗的時候，就從國家衛生研究院技轉了細胞生產的去活化 H5N1 與 H7N9 流感疫苗技術，並建有 Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme （PIC/S）GMP 細胞培養疫苗量產廠房。並從美國國家衛生研究院授權了以黃熱病病毒疫苗爲載體的四價登革熱減毒疫苗。
高端並從臺灣國衛院技轉去活化腸病毒71型疫苗，並完成人體三期試驗。在支持研發上，衛生福利部下轄的國家衛生研究院，下設了感染症與疫苗研究所，做爲學界開發疫苗與相關技術的重點單位，其技術包含胜肽疫苗、DNA疫苗、重組病毒疫苗及蛋白質次單位疫苗等疫苗開發平臺。
長年來的確也成功作爲臺灣疫苗廠商的上游學術研發夥伴，技轉了細胞培養去活化的腸病毒疫苗與流感疫苗等給臺灣疫苗廠商。
▲高端疫苗公司。（圖／記者湯興漢攝）
多樣化疫苗研發平臺
▲疫苗開發技術平臺彙整。（圖／鄭如韻製圖）
綜觀這些資料，可以看出臺灣在疫苗技術平臺上，所具有的技術是很多樣的，其中大部分產學界均有以去活化的減毒疫苗技術平臺，而以這技術開發的腸病毒疫苗，更是臺灣少數國產疫苗進入人體三期臨牀實驗的成功例子。
此次國際上已開發出的各種 COVID-19 疫苗爲例，中國的科興疫苗（Sinovac）與國藥的新冠疫苗（Sinopharm），也都利用此技術平臺成功開發上市。然而臺灣在此次發展 COVID-19 疫苗的規劃上，並沒有選擇這個大家熟悉且有把握的方式。
DNA 疫苗技術發展多年，安全性廣爲接受，然而在技術上，在人體上誘發免疫反應，尤其是抗體反應上的效果還是有進步空間，尤其是目前美國 FDA 並沒有通過任何一個 DNA 技術的疫苗上市。在 COVID-19 疫苗的開發上，目前進度最快的 Inovio 公司的新冠疫苗INO-4800，但也僅在一個臨牀 2/3 期試驗。
在疫情早期，臺灣國衛院宣佈發展 DNA 技術的新冠疫苗，近期也在國際期刊上發表「DNA 疫苗的動物成果，成功的誘發抗病毒的免疫反應 」。然而，目前並沒有看到任何人體試驗的相關資訊。
▲新冠肺炎（COVID-19）疫苗。（示意圖／路透）
胜肽疫苗，就是合成方式完成小片段的蛋白質，稱爲胜肽，再加上刺激免疫的佐劑製成的疫苗。胜肽疫苗中，做爲抗原的胜肽較短，生產方便，難度也較低。聯亞的動物疫苗就是屬於胜肽疫苗。
然而因爲胜肽片段較短，所帶有的抗原區域少，也常常無法模擬抗原蛋白在體內的結構，所以產生免疫反應被認爲比較差。
蛋白質次單位疫苗，則是用生物科技的方式，用各種細胞生產出重組蛋白質，做爲抗原。相較於去活化疫苗會包含微生物所有的蛋白質，次單位疫苗研發上，只會選出最重要可以產生中和性抗體的蛋白。
次單位疫苗的內容包含由生物科技生產出的純蛋白，另外加上各家廠商的佐劑與配方，理論上會針對最重要的抗原蛋白，產生強的免疫反應，而且副作用較低。
值得一提的，不管是胜肽疫苗，還是蛋白質次疫苗，由於純蛋白的免疫刺激性都不高，所以佐劑的配方非常重要，各家疫苗廠都以這爲重要發展方向。
▲次單位疫苗的內容包含由生物科技生產出的純蛋白，理論上會針對最重要的抗原蛋白，產生強的免疫反應，而且副作用較低。（示意圖／達志影像）
高端疫苗的佐劑選擇，是比較傳統的氫氧化鋁與CpG1018配方，而美國的生技新創公司 Novavax 的佐劑選擇，則是Saponin 爲基礎，獨創的Matrix-M。
不過，次單位疫苗技術也有它的難度，要生產出大量、結構正確的蛋白抗原，所需要的技術跟手續非常繁複，充滿各種細節與挑戰，所以開發時間長，而且成本高。重組蛋白疫苗的另一個限制是，對於不同病毒變異株需要再做設計，這又會是另一個繁複的過程。
臺灣熟知的B型肝炎疫苗，就是蛋白質次單位疫苗。世界上最重要的兩個疫苗公司，賽諾菲（Sanofi）與葛蘭素（GSK）公司，就在去年達成利用賽諾菲的生產的蛋白質，與葛蘭素藥廠自豪的佐劑技術，共同以蛋白質次單位疫苗開發 COVID-19 疫苗。
▲B肝疫苗。（示意圖／資料照）
由於是強強聯手，被大家寄予厚望。然而，因爲各種技術上的困難，整個計劃變成惡夢般的延遲，造成歐盟在內各國訂購者的不滿。好消息是兩家公司在 2021 年 5 月 17 日公佈第二期人體試驗結果，顯示疫苗可以誘發出大約等於自然感染痊癒者的抗體濃度，並在 2021 年 5 月 27 日宣佈進行第三期人體試驗。
同樣以重組蛋白疫苗技術開發的是美國的生技新創公司 Novavax，就在 2021 年 6 月 14 日，宣佈成功達到了第三期人體試驗的疫苗保護效力的臨牀終點。Novavax除了在佐劑選擇的獨家突破之外，將病毒表面 S 棘蛋白鑲嵌包覆在奈米微粒上，作成類似病毒顆粒的結構，也大大增進免疫細胞吞食抗原的機會以增進免疫反應。
另一個腺病毒疫苗平臺，也就是美國嬌生（J&J）與楊森（Jassen）公司、英國AstraZeneca（AZ）與英國牛津大學合作開發的COVID-19疫苗，聯亞公司有宣稱公司有類似的技術平臺，但並未應用在此次COVID-19疫苗開發上。
▲AZ疫苗。（圖／路透）
臺灣面對國際COVID-19疫苗研發新境界的挑戰
在這次 COVID-19 疫情中，如果有最大的正向好消息，就是 mRNA 疫苗技術的大成功。美國的莫德納（Moderna），德國的 BioNTech （BNT）與美國輝瑞（Pfizer）合作的 COVID-19 疫苗，就是利用此技術平臺所開發出來的。
mRNA 疫苗技術，就是把表現最重要的新冠病毒的表面 S 棘蛋白的 mRNA，用特殊技術包裹，直接打進人體內，讓被包裹的 mRNA 被細胞吞食，細胞利用 mRNA 把 S 棘蛋白表現出來,刺激免疫細胞產生免疫反應。
mRNA 疫苗技術有許多好處，高免疫刺激性，設計與生產流程較爲簡化。因應這次疫情，mRNA 疫苗設計生產上較爲快速的優勢，還有強的免疫刺激性，使得 mRNA 疫苗成爲逆轉疫情的一個重要關鍵。學界看好 mRNA 疫苗技術應該會很快得到諾貝爾獎，是化學獎、生理醫學獎，還是和平獎的問題而已。
▲莫德納 （Moderna）疫苗。（圖／路透）
臺灣產學界對於 mRNA 疫苗技術的儲備，並沒有掌握相關專利與技術，所以在此次疫情期間 mRNA 疫苗，一直沒有被提出來爲國產疫苗開發的可能。
國衛院司徒副院長指出，mRNA 疫苗製造雖有難度，但並非臺灣產學界無法克服，然而這些長期投入此技術領域的國際藥廠，手中握有大量的專利，除非有專利豁免，臺灣沒有辦法研發製造這樣的疫苗。
臺灣多年來，學界所能申請到的科學研究經費，與國際標準相較有一定程度的差距，以及在研究計劃需要有短期成果的績效導向下，間接造成在研究題材上的選擇相對保守。臺灣學界以及主導科技政策的科技部，過去沒有高敏感度來掌握 mRNA 疫苗的前沿技術，或許也間接造成此次疫苗開發速度上的劣勢。
這次 COVID-19 疫情，曝露出臺灣疫苗產業甚至整個生技製藥產業的困境。臺灣內需市場小，再加上健保長年對於藥價的不合理砍價，臺灣製藥產業在產值上的發展已遇到瓶頸，能夠再繼續投注在前沿研發的規模，也難以與國際藥廠比擬，產業界也因爲政府保護政策，造成廠商動機扭曲。
疫苗產業也面臨同的困境，臺灣腸病毒疫苗開發超過十多年，在同一段時間，中國已經有三個腸病毒疫苗上市多年，而臺灣的疫苗卻遲遲還沒上市，甚至量產。過去每年的季節性流感疫苗，臺灣的疫苗自給自制量能都不足以供應全國使用。
然而危機也是轉機，如同 COVID-19 疫情給了 mRNA 疫苗技術一個難得的機會，也希望 COVID-19 疫情能給臺灣疫苗產業，甚至生技製藥產業一個翻轉的機會。最好的例子是 Novavax，本來就是一個有新技術的小公司，但是在連續兩次三期臨牀試驗失敗後，公司股價低到幾乎要下市，投資人也沒信心。
沒想到，COVID-19 出現，讓 Novavax 起死回生，還端出了令世界驚豔的第三期臨牀試驗終點結果。
▲Novavax疫苗。（圖／路透）
結語
在 COVID-19 的疫後世界，以預見的是，未來疫苗的研發已經邁入次代疫苗的技術競技場。mRNA 疫苗技術除了應用在預防傳染病，還有更大的希望是在對於癌症治療的突破。因此，臺灣不能也不該繼續轉頭，無視於這個前沿技術，反而應該下定決心，窮盡資源、急起直追。
但擁抱 mRNA 疫苗技術的同時，並不代表傳統的技術平臺，例如蛋白質次單位疫苗，就應該被揚棄。如何在第一代平臺上持續創新，增強免疫反應的抗原設計，在製程上改善，將會是決定臺灣的疫苗產業是否能技術升級的關鍵。
但要同時投資在不同技術平臺，國家必須投入充裕的資源，並且從制度面輔導臺灣疫苗廠商與國際接軌。不僅在技術端要迎頭趕上，在研發的標準也必須遵循國際常規。
因爲國產疫苗產業不僅僅肩負着國家戰備疫苗的重責大任。也將會是臺灣是否認真要將生技製藥產業，推往具有國際競爭力的重要試金石。國家可以對國產疫苗有一定程度的政策保護，但絕對不能讓此流爲產學研發可以便宜行事的保護傘。
疫苗研發積累了數代科學家持續努力的心血，如同衆多學門領域，背後是由嚴謹的科學所支撐的。在扶植本土疫苗產業的同時，任何扭曲科學原理與實證的泛政治動機，都是對於所有兢兢業業投身於科學研究的研發人員的侮辱。
因爲病毒是沒有顏色的，疫苗也不應該被染上其他色彩。
▲疫苗研發。（圖／路透）
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