恆瑞醫藥海外BD再下一城：重磅授權交易頻發，國產ADC緣何越走越順？

21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道

今年以來全球ADC藥物市場一片熱火朝天，重磅交易頻發。

12月29日，恆瑞醫藥宣佈，將公司自主研發的Delta樣配體3(DLL3) ADC創新藥SHR-4849在除大中華區以外的全球範圍內開發、生產和商業化的獨家權利有償許可給美國IDEAYA Biosciences公司。

根據協議條款，IDEAYA Biosciences將向恆瑞醫藥支付7500萬美元的首付款，研發里程碑款累計不超過2億美元，銷售里程碑款累計不超過7.7億美元。以上潛在的付款總額可達10.45億美元。此外，恆瑞還將收取達到實際年淨銷售額一到兩位數百分比的銷售提成。

有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道記者表示，中國ADC領域研發進展快速，目前在研管線數量已佔到全球近40%，從適應症角度看，已上市ADC藥物適應症目前平均涵蓋血液瘤和實體瘤，實體瘤主要集中在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等大癌種。目前處於臨牀III期的ADC有望拓展新的血液瘤和實體瘤適應症。從靶點角度看，已上市ADC藥物主要集中在HER2、CD22、Trop2等成熟靶點，雖然目前全球和中國的ADC管線仍然集中在成熟靶點，但是也逐漸涌現了不少新興靶點的管線。

在恆瑞的BD交易案公佈前兩天，ADC市場也出現新的獲批進展。12月27日，第一三共宣佈靶向TROP2的抗體藥物偶聯物德達博妥單抗（Datopotamab deruxtecan，Dato-DXd）在日本獲批上市，用於既往接受過化療治療的不可切除或轉移性HR陽性、HER2低表達或陰性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者。

“ADC藥物已經有20多年的發展歷程，從研發企業數量、進入臨牀試驗的項目數量、獲批上市的藥物數量等表現來看，整個ADC賽道已經進入一個穩定、相對成熟的階段。以合理的交易價格選擇合適的產品，對企業來說至關重要。ADC領域大額收購交易頻出，極大提振了全球佈局企業和投資者信心。”上述券商分析師說。

ADC一片火熱

ADC藥物是繼化療、靶向治療、免疫治療後的又一新型手段，用於治療惡性腫瘤。 ADC藥物因兼具抗體的高特異性和細胞毒素的高抗腫瘤活性，療效得到很大提高，安全性也可控，是目前腫瘤治療領域的熱點研究方向之一。

根據恆瑞醫藥披露的資料，IDEAYA Biosciences於2015年成立，是一家總部位於美國南舊金山的腫瘤精準醫療公司，於2019年在美國納斯達克證券交易所上市 (證券代碼：IDYA）。IDEAYA致力於爲通過分子診斷篩選出的患者羣體開發精準靶向治療藥物，即將發現和驗證轉化生物標誌物的能力與藥物開發有機結合，以選擇最有可能從其靶向療法中獲益的患者羣體。

SHR-4849是恆瑞自主研發且具有知識產權的靶向DLL3的抗體藥物偶聯物（ADC），其有效載荷是拓撲異構酶抑制劑（TOPOi）。DLL3 在多種實體瘤中表達，包括小細胞肺癌和神經內分泌腫瘤，但在正常組織中的表達有限。SHR-4849對DLL3中、高表達的不同腫瘤細胞系具有較強的增殖抑制活性。SHR-4849有明顯的旁觀者效應，可通過殺傷DLL3高表達細胞釋放毒素來殺傷DLL3低表達細胞。目前全球範圍內暫無DLL3 ADC產品獲批上市。

SHR-4849在臨牀前模型中顯示出良好的抗腫瘤活性。該藥物目前正在中國進行鍼對晚期實體瘤的臨牀1期試驗（NCT06443489），目前處於劑量爬坡階段，並且已經在多個劑量組觀察到了臨牀應答2。截至2024年12月10日，有效劑量下可療效評估（根據RESIST 1.1至少接受過一次基線後腫瘤評估）的小細胞肺癌患者共11位，其中8位患者達到了部分緩解（PR），總應答率（ORR）約73%；暫無任何藥物導致的終止用藥不良事件發生，安全性可控。

而從今年各家藥企披露的信息來看，ADC相關交易頻現。本月，12月4日，Duality Biologics（映恩生物）也宣佈已與葛蘭素史克（GSK）就一項潛在同類最佳ADC藥物（DB-1324）達成獨家授權協議。根據協議條款，GSK將預先支付3000萬美元預付款及其他行權前里程碑付款，以獲得在全球範圍內（不包括中國內地、香港地區和澳門地區）推進該ADC藥物的研發與商業化進程。

如果GSK行使許可權，映恩生物將收取行權費以及後續在開發、法規註冊和商業化不同階段的里程碑付款，最高可達9.75億美元。商業化成功後，GSK將對全球淨銷售額（中國內地、香港地區和澳門地區除外）支付不同比例的分級特許權使用費，並從中國內地、香港地區和澳門地區的淨銷售額中獲得特許權使用費。

據弗若斯特沙利文披露的數據，2024年上半年全球ADC生物偶聯藥已公開披露的總交易額已超過160億美元，同比增長65%，預計2030年全球ADC市場規模有望增長至647億美元2024-2030年CAGR約爲28.8%。

中國藥科大學附屬上海高博腫瘤醫院院長李進日前在接受21世紀經濟報道記者採訪時表示，當前，腫瘤藥物開發正朝着多元化的方向發展，中國抗腫瘤藥物研發正從仿製藥轉向創新藥研發，細胞療法和免疫療法成爲熱點。近年來，中國批准的抗癌新藥中，有相當一部分是在中國發現的，首創候選藥(first-in-class)也在涌現。這些進展表明，中國在抗腫瘤藥物研發領域正快速接近國際領先水平。”

“中國在國際生物醫藥舞臺上已在三個關鍵領域接近或達到世界先進水平：小分子靶向藥物、單克隆抗體和ADC藥物。”李進教授說。

“網紅”賽道需走穩BD路徑

雖然國內 ADC 研發起步較晚，但在快速跟隨策略下，已經成爲全球研發中心之一。根據 Insight數據，國產 ADC 新藥約佔全球管線的 40%，成爲全球ADC研發的核心參與者。同時，已有 20 個國產 ADC 新藥獲批 FDA 或 CDE 特殊審評通道認定。靶點中既有已上市的 HER2、TROP2、Nectin-4、FRa、CD79b、TF 和 CD20 等靶點確定性高的產品，也有 EGFR、CLDN18.2、MSLN、HER3 等新興靶點。

李進教授認爲，中國生物製藥企業在近年來取得了顯著進步，在未來十年內，中國生物製藥企業在ADC和雙特異性抗體（雙抗）領域可能會實現重大突破。

根據Frost & Sullivan預測，全球ADC市場規模有望從2022年的79億美元快速增長至2030年達到647億美元，中國ADC市場有望從2022年的8億元增長至2030年的662億元。

浦銀國際研報分析指出，ADC 行業的下一步趨勢包括升級改造 ADC 技術（靶點、抗體、連接子、有效載荷和偶聯方式）、ADC藥物和IO（腫瘤免疫療法）藥物聯用用於一線療法甚至更早期的輔助/新輔助治療、雙抗 ADC 等。

浦銀國際研報認爲具備強大 ADC 技術平臺，已在ADC技術研發積累多年豐富經驗，且已開發多款差異化ADC藥物的；已積累多款差異化ADC臨牀藥物，具備強大商業化能力的創新大藥企的；具備全面豐富的技術能力、全球領先的ADC外包服務公司，將有望在ADC浪潮中成爲行業引領者並持續受益。

從目前的市場情況來看，中國已成爲ADC開發的領跑者，在全球市場上佔據突出地位。這也推動了ADC藥物不斷達成大型BD合作案例。今年，多家藥企也接連選不了BD進展。例如，2024開年強生宣佈成功完成對抗體藥物開發公司Ambrx Biopharma的收購。此次收購以全現金合併交易的形式完成，總股權價值約爲20億美元（約143億人民幣）。公開資料顯示，Ambrx於2003年從斯克利普斯研究所分離出來，是一家專注於通過遺傳密碼擴增技術平臺發現和開發下一代抗體偶聯藥物，以及其他調節免疫系統的工程療法的生物製藥公司。Ambrx自成立以來獲得多輪融資，2015年6月，由復星醫藥領投，與厚朴投資、光大控股醫療健康基金以及藥明康德組成聯盟聯合收購了Ambrx公司。

除此之外，四川百利天恆今年也發佈公告稱，公司已收到與百時美施貴寶就ADC產品BL-B01D1開發與商業化許可協議8億美元首付款（按最新匯率計算，約摺合人民幣約57.5億）。2023年12月11日，百利天恆全資子公司SystImmune與百時美施貴寶（BMS）就BL-B01D1（EGFR×HER3雙抗ADC）項目達成獨家許可與合作協議。

但如何走穩“出海”路徑也成爲一大議題。對此，前述分析師表示，BD合作的確爲研發管線質量高的創新藥企帶來了寶貴的資金，且讓部分企業實現了盈利，但創新藥企自身持續的創新能力纔是這一模式能否持久的核心因素。對於具有豐富管線梯隊的創新藥企來說，通過BD獲得的資金可以增強企業持續推動優勢管線開發和商業化的能力，如果能在未來里程碑收入、銷售分成或實現新的BD合作等資金收入端，與其他管線開發的資金投入端之間做好規劃和平衡，創新藥企可以長期存在和良性發展的。

“我們也注意到相當數量的Biotech研發管線相對單一、BD後剩餘管線創新性不足，投資人和創始人團隊正面臨着在分紅退出和重新融資或創業之間的選擇。”在上述分析師看來，對於Biotech來說，在新技術迭代加快這一趨勢下，要對自己的技術積累、管線創新性和研發能力有一個清晰的判斷，利用優勢項目積累資金，通過資本市場構建穩定融資平臺，然後在此基礎上，通過與大型企業或下游銷售渠道建立合作，打造自己的銷售能力和品牌，以此規避市場風險。