中國非小細胞肺癌綜述——EGFR陽性部分解讀

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肺癌，目前仍是我國發病率和死亡率較高的主要癌症類型。肺癌的危險因素包括吸菸、家族史、放射線暴露和患有慢性肺部疾病。大多數早期非小細胞肺癌（NSCLC）患者由於缺乏臨牀表現而錯過了最佳治療時機。以人羣爲基礎的全國性篩查項目對提高中國NSCLC的早期發現和生存率有重要幫助。對分子致癌作用的理解和致癌驅動基因的識別也將極大地促進了NSCLC靶向治療的發展，從而延長了陽性驅動因素患者的生存期。2022年，由周彩存教授等行業內權威專家編撰全面闡述中國NSCLC的綜述性文章見刊，從流行病學、生物學、分子病理學、發病機制、篩查、診斷、靶向治療、免疫治療等等方面，綜述了中國NSCLC的最新進展[1]。本文特別編撰整理綜述關於EGFR陽性患者的核心內容，以饗讀者。

EGFR突變

EGFR突變有超過40種亞型，其中，EGFR外顯子19缺失（19del）和外顯子21 L858R突變是兩種主要的敏感突變。在一個未篩選的中國EGFR突變NSCLC人羣中，外顯子21 L858R突變的比例爲54.5%（n=278），19del爲36.1%（n=184），外顯子18 G719X爲5.1%（n=26），外顯子20 T790M爲2.7%（n=14）。同樣的，在855例EGFR突變的肺腺癌（LUAD）病例中，L858R佔最大比例（47.1%，n=402），其次是19del（42.2%，n=361）和其他突變類型（10.8%，n=92）。EGFR靶向治療主要包括EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs），它們通過阻斷EGFR受體的細胞內區域來發揮作用，以及抗EGFR單克隆抗體，它們通過結合EGFR受體的細胞外區域來抑制特定的信號通路。

EGFR突變患者治療

■EGFR-TKI單藥治療

對於一線治療，攜帶敏感EGFR突變的NSCLC患者可以從第一、第二和第三代EGFR-TKIs中獲益，客觀反應率（ORR）爲50%-80%，中位無進展生存期（PFS）爲8.3-19.3個月。然而，攜帶EGFR外顯子20插入（20ins）的未治療晚期NSCLC患者則對吉非替尼、厄洛替尼表現出耐藥性，ORR爲3%-8%。對於接受常規EGFR-TKI治療的EGFR 20ins患者，中位PFS僅爲1.2-2個月。目前，對於接受過治療的EGFR 20ins NSCLC患者，有兩項臨牀研究結果顯示出Amivantamab和舒沃替尼的臨牀有效性。在中國，Amivantamab已於2021年被列入CSCO非小細胞肺癌指南，其上市申請也已經獲得受理。舒沃替尼也於2023年被中國國家藥品監督管理局批准上市。

在臨牀上，EGFR-TKI耐藥是不可避免的。T790M突變是NSCLC中EGFR-TKI耐藥的機制之一。針對EGFR T790M突變，兩項臨牀研究，III期AURA3研究（n=419）和II期AURA研究（n=201）證實了奧希替尼在一線EGFR-TKI治療後病情進展的NSCLC患者中的良好療效和安全性。同時，阿美替尼和伏美替尼也已獲得中國國家藥品監督管理局的批准，用於EGFR T790M NSCLC的二線治療。

■EGFR-TKI聯合化療

將化療添加到抗EGFR靶向治療中有效地防止了藥物耐藥性，從而改善了晚期EGFR突變NSCLC患者的生存率。根據一項納入179名EGFR突變NSCLC中國患者的前瞻性隨機對照研究，一線埃克替尼聯合化療相比於單藥顯著改善了患者的PFS、ORR和疾病控制率（DCR）。ENSURE研究也顯示，無論順序如何厄洛替尼聯合化療相較於單藥治療，均提高了晚期NSCLC中國患者的生存獲益。FLAURA2是一項國際多中心III期隨機對照臨牀研究，旨在評估奧希替尼聯合培美曲塞和鉑類相比奧希替尼單藥一線治療EGFR敏感突變陽性晚期NSCLC患者的有效性和安全性。研究結果顯示，研究者評估的中位PFS爲25.5個月和16.7個月（HR=0.62，P＜0.0001）有顯著的統計學差異，達到了主要研究終點。截至2023年1月8日，FLAURA2研究的OS結果尚未成熟（成熟度爲41%）。奧希替尼聯合化療組和奧希替尼單藥組，中位OS分別爲尚未達到和36.7個月，OS HR=0.75（95%CI：0.57-0.97，p=0.0280），OS展現出顯著的獲益趨勢。除奧希替尼外，三代EGFR-TKI阿美替尼聯合化療方案也在晚期EGFR敏感突變NSCLC患者的一線治療中取得了初步成果，一項單臂、單中心、II期研究結果顯示，阿美替尼聯合化療的ORR爲88.2％，基線伴腦轉移亞組的ORR爲89.4％ ，L858R亞組的ORR爲80.0％。

總結

截至目前，NSCLC仍然是一種具有毀滅性的腫瘤性疾病，其在中國的高發病率和癌症相關死亡嚴重影響患者生存預後與生活質量。在NSCLC中，預後改善與風險因素預防、篩查、靶向治療和免疫治療的多學科進展密切相關。在過去幾十年中，對中國NSCLC患者的分子生物學和臨牀特徵的理解不斷增加。然而，中國在NSCLC領域仍面臨持續挑戰，並有相當大的進展空間，特別是對於EGFR陽性這一在亞裔人羣中極爲高發的突變類型，儘管靶向治療藥物出現顯著改善了患者的生存獲益，但仍有耐藥等諸多問題亟待進一步探索。未來NSCLC的發展方向可能在於精準治療和個體化治療。爲了最大限度地惠及中國肺癌患者，特別應在以下幾個領域加大努力：有效的腫瘤預防策略、迅速識別致癌驅動基因、達成廣泛共識的篩查方案、增加分子檢測的臨牀應用，以及對新型聯合方案和新興治療的額外前瞻性臨牀試驗。

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參考文獻：

[1]Chen, Peixin et al. “Non-small cell lung cancer in China.” Cancer communications (London, England) vol. 42,10 (2022): 937-970. doi:10.1002/cac2.12359

審批編號 CN-145235，過期日期 2024-12-24

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