重磅研究：揭秘膀胱癌背後的突變與 DNA 結構

在韋爾康奈爾醫學院和紐約基因組中心研究人員所領導的一項研究中，膀胱癌的起源和發展以前所未有的方式得到了闡明。

研究人員發現，使正常細胞和癌細胞 DNA 發生突變的抗病毒酶是膀胱癌早期發展的關鍵推動因素，標準化療也是突變的一個重要來源。

研究人員還發現，腫瘤細胞中異常環狀 DNA 結構內過度活躍的基因會致使膀胱癌對治療產生耐藥性。

這些發現爲膀胱癌生物學帶來了新的認識，併爲這種難以治療的癌症指明瞭新的治療方向。

共同資深作者 Bishoy Faltas 博士說：“我們的發現明確了驅動膀胱癌演變的新的基本機制——這是我們現在可以考慮通過治療方法加以針對的機制。”

紐約基因組中心計算生物學主任 Nicolas Robine 博士以及韋爾康奈爾醫學院英格蘭精準醫學研究所所長、生理學和生物物理學教授 Olivier Elemento 博士也與 Faltas 博士一同領導了此項研究。

在美國，膀胱癌每年的發病例約爲 8 萬。

研究人員發現了有力證據，表明 APOBEC3 酶會引發早期突變，這或許有助於這種癌症類型的形成。

“APOBEC3 誘導的突變在癌症起始階段的確切作用尚不明確，”法爾塔斯博士說，他也是英格蘭精準醫學研究所的首席研究官，也是威爾康奈爾醫學院桑德拉和愛德華·邁耶癌症中心的成員。“但我們發現，這些突變在尿路上皮癌早期就出現了，甚至在癌前尿路上皮組織中也有發生。”

在他的實驗室中，法爾塔斯博士正專注於探究這些致突變酶在推動癌症進化方面的作用。

研究人員發現，順鉑及其他含鉑類化療藥物會引發更爲顯著的突變激增，其中一些突變可能使尿路上皮癌細胞在治療後能更好地存活和擴散。

第三個主要發現是，尿路上皮腫瘤通常包含其 DNA 的複雜重排，進而產生 DNA 的環狀片段。這些“染色體外 DNA”（ecDNAs）存在於細胞核中的染色體之外，有時可能包含數百個致癌生長基因的拷貝。研究人員發現，這些 ecDNA 事件持續存在並變得更加複雜，在治療後納入新的 DNA 片段，這表明它們導致了對治療的抵抗。

這促使該團隊在實驗室裡對其中一個叫 CCND1 的基因的 ecDNA 版本展開實驗建模，CCND1 是細胞週期的主要調節因子。這些實驗的結果證實，這種染色體外結構中的 CCND1 會導致治療抵抗。

總之，這些發現把觸發和驅動尿路上皮癌的因素描繪得更清晰了。

“傳統上，在對腫瘤基因組進行分析時，我們所採用的方法僅僅分析了其 DNA 的極小一部分”，Elemento 博士說。“但我們已經認識到，如果對其所有 DNA 進行測序，並運用智能方法來評估這些數據，還有很多有待探索的內容”“我認爲這次合作證明了這一策略的正確性。”

英格蘭研究所和紐約基因組中心的研究人員正計劃在未來開展規模更大的合作研究，以便更深入地探索尿路上皮癌生物學，例如，不僅對大量腫瘤樣本，而且對單個腫瘤細胞的 DNA 進行全基因組測序，同時讀出基因活性。

“在單細胞水平上把這兩組信息結合起來將會非常重要且有趣”，Robine 博士說。