死因揭秘！全球首例豬腎移植患者術後52天因何去世

轉自：中國科學報

近日，《新英格蘭醫學雜誌》在線發表了美國馬薩諸塞州總醫院關於全球首例基因編輯豬腎移植治療終末期腎病病例的研究論文：經屍檢發現，患者有重度冠狀動脈疾病和心室瘢痕，但無明顯異種移植物排斥反應，推測死因可能是室性心律失常。

“這無疑大大增強了開展異種移植的信心！”華中科技大學同濟醫院器官移植研究所教授、同濟醫院器官獲取組織首席顧問陳忠華在接受《中國科學報》採訪時表示，從現已實施的4例異種腎移植情況看，免疫抑制方案基本有效，免疫排斥反應風險基本可控，但因樣本量有限，後續仍需開展更爲精準的研究。

爲解決器官短缺問題提供新可能

患者Rick Slayman長期患有2型糖尿病和高血壓，7年前開始接受透析，2018年12月在馬薩諸塞州總醫院接受了已故捐贈者的腎臟移植手術。然而，移植的腎臟在一年後開始出現衰竭跡象，Slayman不得不在2023年5月恢復透析，並幾乎用盡了所有可行的透析血管通路。

由於反覆出現嚴重的血管通路併發症，Slayman需要每兩週到醫院進行一次治療。繼續等待移植腎源將花費五六年時間，其間他有可能因爲嚴重併發症而去世。因此，治療團隊申請了美國食品藥品監督管理局的“同情醫療”程序。

去年3月16日，Slayman在馬薩諸塞州總醫院接受了全球首例豬腎移植手術。供體來自一頭基因編輯豬，其腎臟經過69處基因編輯，包括刪除3個異種抗原、滅活豬內源性逆轉錄病毒並插入7個人類轉基因。

術後，異種移植物立即發揮作用。患者肌酐水平迅速且進行性下降，不再需要透析。患者在第八天出現T細胞介導的排斥反應，經過強化免疫抑制後，排斥反應逆轉。儘管腎臟持續發揮功能，但患者在第52天發生意外猝死。

“他的去世令人遺憾，但他的移植經歷爲未來異種器官移植研究提供了寶貴的數據和經驗。這一進展不僅爲解決全球性器官短缺問題提供了新的可能，也爲無數等待器官移植的患者帶來了新希望。”陳忠華說。

因心律失常導致猝死

研究團隊表示，Slayman的豬腎移植手術歷時4小時38分鐘。異種移植物在植入後5分鐘內排出尿液，並在最初48小時內排出超過6升尿液。之後，尿量穩定在每天1.5~2升。

“這說明在生物適配性方面，豬腎主要功能可與人體有效兼容。”陳忠華說。

在制定免疫抑制方案方面，手術團隊主要基於在非人靈長類動物中進行的臨牀前研究，採用了包括抗胸腺細胞球蛋白（家兔）、利妥昔單抗、Fc修飾的抗CD154單克隆抗體、抗C5抗體、他克莫司、麥考酚酸和潑尼鬆在內的“7聯”免疫抑制方案。

“患者術後第八天肌酐水平升高，活檢發現急性T細胞介導的排斥反應，但沒有血栓性微血管病或抗體介導的排斥反應證據。”手術主刀醫生之一、馬薩諸塞州總醫院萊戈雷塔臨牀移植耐受中心主任Tatsuo Kawai表示，調整相關治療方案後，患者於第18天出院。

不過，患者術後第34天又出現肌酐水平升高。研究團隊再次進行異種移植物活檢，結果顯示T細胞介導的排斥反應已緩解，但仍有C3沉積、局竈性間質纖維化和腎小管萎縮，不過沒有抗體介導的排斥反應或血栓性微血管病證據。此外，患者術後的電解質水平基本保持在正常範圍內。

“移植後第51天，患者在門診複查並接受評估，血壓、心率和呼吸頻率均正常。”參與此次手術的馬薩諸塞州總醫院腎臟移植醫學主任Leonardo V. Riella表示。不過，當天晚些時候，患者出現呼吸窘迫，很快便沒有了反應。儘管醫生進行了心肺復甦，但患者還是去世了。

研究指出，屍檢顯示患者心臟擴大，伴有重度瀰漫性冠狀動脈病變、瀰漫性左心室纖維化以及亞急性缺血範圍擴展的遠端後壁梗死，這些被認爲由糖尿病和缺血性心肌病引起。

不過，沒有急性心肌梗死、肺栓塞、肺炎、其他器官炎症或藥物中毒的臨牀證據。

“我們的結論是，患者很可能在重度缺血性心肌病背景下，因心律失常導致心臟猝死。異種移植物出現局竈性纖維化，但沒有組織學證據表明存在活動性T細胞或抗體介導的排斥反應或血栓性微血管病。並且，在臨牀病程中，培養物、核酸檢測或宏基因組檢測均未發現豬病原體。”Kawai說。

推動醫學科技進入全新時代

談到患者的死亡原因，陳忠華表示，對任何移植患者而言，心律失常猝死風險都很大，尤其是在大手術之後，更何況患者原本的狀況就很糟。不過他也指出，不能排除由於豬腎的植入，腎素-血管緊張素-醛固酮體系功能障礙引起血管容量和血容量的頻繁波動，進而增加了重度缺血性心臟病患者發生心律失常的風險。

令陳忠華驚喜的是，直到最後一次活檢都沒有發現抗體介導的排斥反應證據，而這在異種腎移植的臨牀前模型和亞臨牀模型中是常見併發症。“這說明，經過基因改造和免疫抑制治療，異種腎可以爲患者提供維持生命的基本功能。”

值得關注的是，研究團隊利用靶向核酸檢測和宏基因組測序對動物源性病原體進行了全面監測。在整個臨牀病程中，沒有檢測到豬源性病原體。

同時，研究人員表示，儘管確定合適腎臟異種移植的潛在受試者非常複雜且存在爭議，但在等待人體器官移植期間面臨較高死亡風險的知情透析患者中開展小規模先導性臨牀試驗，可能是下一步合理的工作。

陳忠華表示，當前異種移植的發展狀況與50多年前同種移植剛剛開展時的狀況“大抵相同”。“目前，每做一次異種移植都是在爲後續異種移植進入臨牀積累寶貴經驗。異種移植的進步是推動現代醫學進入全新時代的重要標誌。”

相關論文信息：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2412747