【人物與科研】瀋陽藥科大學宋少江課題組Eur. J. Med. Chem：抗HAV黃烷衍生物

導語

甲型肝炎病毒（HAV）感染可引發急性肝炎，甚至導致急性肝功能衰竭。HAV主要通過糞-口感染，且病毒粒子結構穩定，可以長期存在於被污染水源以及食物中，因此容易引起一系列公共衛生問題。在HAV防治方面，目前HAV疫苗普及率極低，而且並沒有針對HAV的特異性藥物。每年全世界約有100萬人感染HAV，其中導致0.5%的HAV感染患者死亡。近日，瀋陽藥科大學宋少江教授課題組聯合日本國立感染症研究所村鬆正道教授團隊基於藥效團拼合策略合成並鑑定了新的抗HAV黃烷衍生物（Eur. J. Med. Chem.,2022, 238, 114452，DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114452）。

宋少江教授課題組簡介

課題組致力於中藥及天然藥物中先導化合物的發現、結構改造及藥理作用機制研究，並在抗腫瘤、抗病毒高純度中藥對照品工業化製備及半合成關鍵技術方面取得突破進展。相關研究成果發表SCI論文250餘篇包括Org. Lett., Org. Chem. Front., J. Nat. Prod., Brit. J. Cancer, Chinese Chem. Lett., Eur. J. Med. Chem.等並申請發明專利50餘項。

宋少江教授簡介

宋少江，二級教授，博導，國家百千萬人才工程人選—有突出貢獻中青年專家，享有國務院政府特殊津貼，遼寧省優秀專家，遼寧省特聘教授，“興遼英才計劃”科技創新領軍人才，遼寧省普通高等學校本科教學名師。目前擔任瀋陽藥科大學副校長、國務院學位委員會藥學學科評議組成員、遼寧省藥學會理事長、遼寧省基於計算化學的天然抗腫瘤藥物研究與開發重點實驗室主任、世界中聯中藥化學專委會理事會副會長等職。

前沿科研成果

新型抗甲型肝炎病毒的黃烷衍生物的合成與生物學評價

7-O-galloyltricetiflavan（GTF）是從猴耳環中提取、分離得到的一種具有抗病毒活性的黃烷類化合物。課題組基於分子雜合策略，設計、合成了42個GTF衍生物，並通過全合成的方法解決了GTF天然來源低的問題。重組病毒篩選系統顯示，大多數GTF酰腙衍生物表現出顯著的抗HAV活性。其中B2、B3、B5和B27以劑量依賴性方式顯着抑制HAV（HM175/18f病毒株）的產生。使用HAV亞基因組複製子系統的分析表明，這些化合物特異性地抑制HAV RNA複製。更重要的是，化合物B2和B27對來源於臨牀樣本的HAV病毒株KRM031和TKM005也同樣顯示出明顯的抑制作用（圖1）。

圖1. GTF衍生物抑制HAV病毒的作用機制示意圖（來源：Eur. J. Med. Chem.）

利用HAV/NanoLuc系統初步篩選了GTF衍生物，結果表明化合物B2、B3、B5和B27顯示出比陽性對照干擾素-α更好的抗HAV活性及較低的毒性（圖2）。

圖2. GTF衍生物抗病毒及細胞毒活性（來源：Eur. J. Med. Chem.）

通過對加藥時間點的測試評估了化合物抑制HAV作用時期（圖3）。結果表明病毒感染宿主細胞後期被化合物抑制了病毒活性。同時B2、B3、B5和B27下調HAV2C的表達水平（圖4）。

圖3. GTF衍生物抑制病毒的階段（來源：Eur. J. Med. Chem.）

圖4. GTF衍生物下調病毒2C蛋白的表達水平（來源：Eur. J. Med. Chem.）

針對來源於臨牀樣本的其他亞型HAV病毒株的抗病毒結果顯示化合物B2、B3、B5和B27以濃度梯度抑制兩種源於HAV臨牀病毒株的感染（圖5）。

圖5. GTF衍生物抑制HAV KRM031（A）和TKM005（B）的感染（來源：Eur. J. Med. Chem.）

總結：

作者利用分子雜合的策略合成並鑑定了抗HAV的黃烷衍生物。其中B2和B27表現出潛在的抗HAV活性並且抑制了兩種源於臨牀的HAV毒株KRM031和TKM005的感染。該工作以“Novel flavonoid hybrids as potent antiviral agents against hepatitis A: Design, synthesis and biological evaluation”爲題發表在Eur. J. Med. Chem.（Eur. J. Med. Chem.,2022, 238, 114452），瀋陽藥科大學史紹春碩士，日本國立感染症研究所的鄭鑫博士爲共同第一作者。通訊作者爲瀋陽藥科大學的劉慶博副教授、日本國立感染症研究所的村鬆正道教授和瀋陽藥科大學的宋少江教授。

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