NEJM：陳玲玲評述，首次證實lncRNA單拷貝缺失引起人類嚴重大腦疾病

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

Emma Broadbent在出生時就患上了一種嚴重的神經發育障礙，如今8歲的她只能坐在輪椅上，不會說話，不能自主進食，並且智力發育嚴重遲緩，相當於幾個月大的嬰兒。這種疾病非常罕見，以至於現在都沒有被命名。

而現在，一篇發表在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）的論文揭開了這種罕見且嚴重疾病的致病原因——長鏈非編碼RNA（lncRNA）CHASERR的單拷貝缺失，CHASER位於CHD2基因的上游，像一個剎車控制CHD2蛋白（一種DNA結合蛋白）的生產，當CHASER單拷貝缺失時，導致了CHD2蛋白水平上升，進而引起受CHD2調控的神經功能基因表達失調，最終導致疾病的發生（CHASER雙拷貝缺失會致死）。

重要的是，這是第一項將lncRNA單拷貝缺失與人類疾病聯繫起來的研究（此前有研究顯示lncRNA-LINC01956的雙拷貝缺失與先天性肢體和後腦畸形綜合徵有關）。此外，已知CHD2基因的功能缺失突變與癲癇發作、智力障礙和發育遲緩有關。這項新研究也重新定義了CHD2基因，其表達過多或過少都會擾亂人類大腦發育，導致嚴重的神經發育疾病。

在Emma住院期間的早期研究顯示了她所患疾病的不尋常，大腦磁共振（MRI）掃描顯示了白質異常，這表明她患有一種潛在的遺傳疾病。然而，基因測序顯示，她的基因組中蛋白質編碼部分沒有出現異常。

之後，Broad研究所的研究人員發現，Emma的CHD2基因上游的一段非編碼序列發生了缺失。而在2019年11月，Nature Communications期刊發表的一篇論文顯示，小鼠中Chd2基因上游的lncRNA-Chaserr負責維持Chd2的適當表達水平，Chaserr的單拷貝缺失導致小鼠嚴重生長髮育遲緩，而雙拷貝缺失導致小鼠出生後死亡。

受上述研究啓發，研究團隊對Emma進行了全基因組和轉錄組分析，結果顯示她同樣發生了lncRNA-CHASERR的單拷貝缺失，CHASERR的表達水平減半，而CHD2的表達水平上升。

研究團隊找到了另外兩名兒童患者，他們與Emma一樣，都存在CHASERR的缺失，在細胞核 基因組和線粒體基因組中沒有發現其他任何致病或可能致病的單核苷酸突變、小片段插入或缺失、短串聯重複擴增或結構變異。他們 具有相似的的症狀—— 嚴重發育遲緩、先天性面部發育畸形、腦髓鞘萎縮以及大腦皮層退化。

自1990年代以來，研究人員發現了大量的lncRNA，並揭示了它們的調控作用，然而，對它們在人類疾病中的意義仍知之甚少，這項新研究提示我們，lncRNA可以與更廣泛的人類疾病有關。因此，研究團隊建議，應當對其他lncRNA進行評估，特別是那些位於單基因疾病相關基因上游的lncRNA。

對於該研究中的三名兒童患者，現在已經知道了他們的致病原因，接下來的目標就是找到治療方法。研究團隊正在探索通過靶向基因療法來微調 CHASERR 對CHD2的表達調控。

《新英格蘭醫學雜誌》同期配發了非編碼RNA研究專家、中國科學院分子細胞科學卓越創新中心陳玲玲研究員評論文章——Linking a Neurodevelopmental Disorder with a lncRNA Deletion（lncRNA缺失與神經發育障礙的關聯） ，介紹了lncRNA- CHASERR 單拷貝缺失引起神經發育缺陷發生的科學依據。

陳玲玲研究員

這項研究報告了3例無親緣關係、患綜合徵型早發性神經發育障礙的兒童的檢測結果，他們均具有CHASERR基因座的從頭缺失，他們均表現出嚴重腦病、面部發育畸形、大腦皮層萎縮和腦髓鞘化低下，這與CHD2基因功能缺失導致的神經發育疾病症狀不同。

該研究證實，CHASERR順式調控CHD2基因表達，將CHD2水平限制在合理範圍內，當CHASERR發生單拷貝缺失，就會導致CHD2蛋白表達水平增加，從而起受CHD2調控的神經功能基因表達失調，最終導致疾病的發生。

1. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2400718

2. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMe2411291