Nature子刊：乳酸太毒了！導致耗竭T細胞功能障礙，促進腫瘤免疫逃逸
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
CD8+T細胞是抗腫瘤免疫的關鍵介質，但在腫瘤微環境（TME）中的T細胞受體（TCR）持續刺激後，CD8+T細胞會進入功能失調狀態，也就是所謂的T細胞耗竭（T cell exhaustion），從而導致腫瘤免疫逃逸。耗竭的T細胞（Tex）的特徵是自我更新能力下降，效應細胞因子（例如IL-2、TNF）的產生下調，而共抑制分子（例如PD-1、CTLA-4、TIM3和LAG3）的產生上調。
雖然持續的TCR刺激可能是T細胞耗竭的主要驅動因素，但腫瘤微環境（TME）中的代謝壓力，也可促進Tex細胞的功能障礙。癌細胞的快速分裂導致氧氣供應不足，造成腫瘤微環境缺氧，會促進T細胞耗竭。癌細胞會分泌大量代謝副產物，其中乳酸是腫瘤微環境中最豐富的代謝產物之一，其會導致細胞外pH下降，從而抑制T細胞功能。
因此，理解腫瘤浸潤的CD8+Tex細胞功能障礙的代謝驅動因素，對於推動癌症治療的發展至關重要。
2024年11月8日，匹茨堡大學的研究人員在 Nature 子刊Nature Immunology上發表了題爲：Dysfunction of exhausted T cells is enforced by MCT11-mediated lactate metabolism 的研究論文。
該研究發現，耗竭的T細胞（Tex）高表達溶質載體（SLC）蛋白MCT11，促進其對乳酸的攝取，阻斷MCT11，能夠重振耗竭的T細胞。在多種腫瘤小鼠模型中，MCT11單克隆抗體能夠抑制腫瘤生長，且與抗PD-1單抗聯合使用時，能夠發揮協同作用，更好地抑制腫瘤生長，提高完全緩解率。
雖然細胞外環境中豐富的代謝物很重要，但細胞需要轉運蛋白通過質膜交換大多數代謝物。代謝物轉運體充當代謝的“守門人”，使細胞能夠與環境交換代謝物。
溶質載體（solute carrier，SLC）超家族成員在將多種代謝物運輸到細胞器或細胞內外方面發揮着關鍵作用。SLC在塑造腫瘤微環境（TME）的代謝格局方面至關重要，因爲癌細胞利用這些轉運蛋白分泌可抑制抗腫瘤免疫的代謝產物。SLC在癌細胞中的表達使其能夠在必需代謝產物方面勝過免疫細胞。
然而，哪些SLC在腫瘤浸潤的CD8+T細胞亞羣中表達，這些SLC如何影響這些細胞的代謝，以及SLC的表達是否影響CD8+T細胞的耗竭，仍未得到充分研究。
在這項最新研究中，研究團隊發現，腫瘤浸潤的Tex細胞特異性的高度上調了Slc16a11基因的表達，而Slc16a11基因編碼溶質載體蛋白MCT11，使得腫瘤浸潤時對單羧酸（例如乳酸）的攝取增加。
慢性TCR刺激可上調MCT11的表達，而低氧暴露可促進更高水平且持續的MCT11表達，這依賴於缺氧誘導因子Hif1α。在內源性T細胞中條件性敲除MCT11，可降低Tex細胞對乳酸的攝取，並改善其效應功能。考慮到在T細胞中敲除MCT11的影響，研究團隊使用單克隆抗體來阻斷MCT11，結果顯示，其能夠特異性減少Tex細胞對乳酸的攝取，並抑制腫瘤生長，而與免疫檢查點抑制劑抗PD-1單抗聯合使用時，能夠產生協同作用，進一步增強治療效果。
研究團隊表示，如果說導致T細胞衰竭的共抑制受體是“汽車的剎車”，那麼乳酸就像是“劣質汽油”，阻礙了汽車的性能。通過阻斷MCT11來阻止T細胞獲取乳酸，就像是阻止汽車添加劣質汽油，從而幫助提高其性能。阻斷了MCT11的T細胞，其共抑制受體的表達並沒有差異，這些T細胞仍處於耗竭狀態，但它們表現爲功能性T細胞。
由於MCT11幾乎只在耗竭的T細胞（Tex）中表達，而這些細胞集中在腫瘤微環境中，這意味着靶向MCT11的藥物可能比傳統的免疫檢查點阻斷療法（作用於全身的T細胞）的副作用更少。因此，MCT11是一個有吸引力的癌症治療新靶點。
最後，研究團隊表示，這項研究非常令人興奮，證明了靶向T細胞與環境中的代謝物相互作用可以促進更好的癌症治療結局。這爲探索如何在免疫細胞中尋找治療癌症等疾病的其他靶點打開了大門。
2023年12月20日，同濟大學醫學院/附屬東方醫院袁健教授課題組（副教授陳玉平和博士後吳錦歡爲論文第一作者）在Cell期刊發表了題爲：Metabolic Regulation of Homologous Recombination Repair by MRE11 Lactylation 的研究論文。
該研究發現，在腫瘤細胞代謝中所產生的大量乳酸，成爲腫瘤細胞的“幫兇”，幫助腫瘤細胞躲避化療藥物的殺傷，從而導致化療耐藥。該研究進一步揭示了蛋白乳酸化修飾鏈接腫瘤代謝與DNA損傷修復的關鍵分子機制，進而提供了潛在的腫瘤治療靶點與策略。
這項研究揭示了細胞代謝與同源重組修復之間的關鍵分子鏈接及生物學基礎並且爲靶向DNA修復克服腫瘤耐藥提供了新的理論基礎和潛在靶點。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41590-024-01999-3
2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(23)01276-X