Nature Aging：間歇性禁食延長壽命的機制找到了

撰文 | 宋文法

近年來，禁食成了科學界的新寵，禁食已被證明可以減肥和延長動物壽命，事實上，越來越多的研究表明，禁食有許多健康益處，改善代謝健康，預防或延緩年齡增長帶來的疾病，甚至可以減緩腫瘤的生長。

然而，在老年動物模型中，禁食往往不能延長壽命，甚至可能導致虛弱，這表明飲食干預措施在中年之前有效，但在以後可能會變得有害，目前尚不清楚原因。

2023年11月13日，德國馬克斯·普朗克衰老生物學研究所的研究人員在"Nature Aging"期刊上發表了一篇題爲" Refeeding-associated AMPKγ1 complex activity is a hallmark of health and longevity "的研究論文。

該研究顯示，在年輕動物中，禁食-再進食週期會觸發編碼AMP激活蛋白激酶（AMPK）調節亞基Prkag1和Prkag2的基因的反向振盪表達，而在老年動物中，衰老會削弱這種調節，導致Prkag1表達減少。在具有持續表達Prkag1的轉基因魚中，在老年時，可以表現出更年輕的進食和禁食反應，改善了代謝健康並延長了壽命。

此外，在人類中，Prkag1表達隨着年齡的增長而下降，並且與多發病和多維度虛弱風險有關。因此，選擇性激活Prkag1，或可促進人類代謝健康並延長壽命。

AMPK，即AMP依賴的蛋白激酶，是生物能量代謝調節的關鍵分子，AMPK激活先前已被證明可介導無脊椎動物模型生物的壽命延長和飲食限制的有益影響。

在這項研究中，研究人員分析了禁食對不同年齡的鱂魚的影響，鱂魚是一種快速衰老的魚類，壽命爲6-7個月，通過轉錄組分析發現，老年魚的脂肪組織表現出類似禁食的轉錄程序，無論進食還是禁食，能量代謝都被抑制，蛋白質產生減少，組織無法更新。

研究人員表示，脂肪組織對食物攝入量的變化反應最強烈，並且在新陳代謝中發揮着重要作用，而老年魚的內臟脂肪組織對進食的反應不敏感。

衰老改變了脂肪組織對禁食的生理反應

而對於年輕魚的脂肪組織，禁食-再進食週期會觸發編碼AMP激活蛋白激酶（AMPK）調節亞基Prkag1和Prkag2的基因的反向振盪表達，Prkag1的表達受到禁食的抑制，並受到重新進食的誘導，而衰老會削弱這種調節，導致Prkag1表達減少。

研究人員通過基因改造讓老年魚持續表達Prkag1，發現改造後的老年魚禁食狀態被抵消，表現出更年輕的進食和禁食反應，改善了代謝健康並延長了壽命。

Prkag1的持續激活可促進代謝健康和長壽

最後，研究人員分析了Prkag1在人類健康和長壽中的相關性，對禁食後的人類皮下脂肪組織進行轉錄組分析發現，與鱂魚一致，禁食上調Prkag2並下調Prkag1表達。

此外，在人類中，Prkag1表達也是隨着年齡的增長而下降，並且與多發病和多維度虛弱風險有關，Prkag1水平越高，人類在老年時越不虛弱，這表明，選擇性激活Prkag1，或可促進人類代謝健康並延長壽命。

研究人員強調，目前，我們還不知道人類的Prkag1是否真的能促進更健康的衰老，下一步，我們將嘗試找到能夠精確激活該亞基的分子，並研究是否可以利用它們來積極影響衰老。

綜上，結果表明，可以通過選擇性刺激Prkag1複合物來預防與年齡相關的代謝靜止，從而促進脊椎動物的代謝健康和壽命。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s43587-023-00521-y

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