呂堅院士團隊頂刊發表綜述：結構材料增材製造（六）在醫療中應用

江蘇激光聯盟導讀：

近日，香港城市大學呂堅院士團隊在 Materials Science and Engineering: R: Reports 上發表綜述論文“Additive manufacturing of structural materials”該論文分別從增材製造領域的發展歷史，材料選擇，4D 打印，應用前景和趨勢展望等方面做了較爲系統的介紹。江蘇激光聯盟將陸續對其主要內容進行介紹，本文爲第六部分 ，增材製造結構在醫療中的應用。

4.2. 生物醫療領域

另外一個比較活躍的AM應用的領域是醫療。

▲圖1. AM技術在醫療中引用的圖譜

4.2.1. 牙科植入物和骨科假體

採用AM技術製造生物植入體吸引了很多人們的目光。同在其他領域中的應用相比較，醫療植入物具有獨特的用途和需要，包括高度複雜性，良好的定製化個性需求以及小批量生產的特點，而這些都是AM技術滿足這一領域所對應的特點。骨科假體和牙科植入物被設計出來安裝在患者的身體中來修復損傷的骨頭或者牙齒，需要高的生物相容性，適宜的機械性能以及良好的個性化定製需求。精細的骨整合是植入物手術的關鍵，有三個因數影響着植入物的設計：主要是材料選擇，表面處理和結構設計。一個不適宜的材料會導致機械力的不匹配和不均勻的應力分佈，從而造成骨質溶解和最終導致植入物的失效，如植入物的鬆動或植入物的表面和假體周圍的骨折。此外，植入物和宿主的組織之間的界面也決定着其長期的穩定性。骨科植入物的錨固點取決於植入物和宿主骨之間的界面。最後，優化的結構也對機械力的傳導和組織額生長起到十分重要的作用，尤其是個性化的骨科設計。

4.2.1.1.材料

適宜的機械性能和良好的生物相容性是材料選擇的基本要求。有三類材料是主要的應用在骨頭和牙科領域中：他們是金屬，陶瓷和聚合物。儘管傳統的Ti基爲基礎的材料具有良好的生物相容性和耐腐蝕性能，並且廣泛的應用和得到了廣泛的研究與關注。但應力屏蔽效應會導致骨的不正常生長。合金，具有良好的生物相容性和生物降解特性的行爲的合金，正成爲植入物製造工程中比較流行的材料。塗覆脫水磷酸氫鈣的Mg-Nd-Zn-Zr螺釘的可控的降解速率研究表明具有良好的生物安全性和生物有效性。陶瓷材料，由於其同骨頭和牙齒具有相似的機械性能和成分，更加適合在生物醫療領域中的應用。3D打印的氧化鋯陶瓷材料，如牙齒和牙冠，具有同傳統制造工藝相當的機械性能。除了機械性能的相關因數之外，骨傳導性也是在評估骨植入性能時的一個重要指標。Dienel等人混合三亞甲基碳酸酯和β-磷酸鈣進行植入物的打印，提高了植入物的拉伸性能和生物相容性。除了金屬和陶瓷之外，聚合物也是比較流行的用於牙科和骨科假體的材料，這是因爲聚合物具有良好的製造性能。聚己內酯塗層液晶發展出來用在磷酸三鈣支架上調節蛋白質的釋放，導致了高的壓縮強度。

4.2.1.2. 表面加工

如上所示，改性的表面會導致外來植入物和宿主骨之間的更好的骨整合。許多研究結果也證實了化學因素對骨整合的影響。聚己內酯支架嵌入的連接性的氣泡，在組織生長因數導致厚和緻密的礦物組織在植入牙本質表面生長。除了化學因數之外，Ti6Al4V合金表面的微結構表面也調節着骨細胞的分化。對於牙科植入物，Tu等人提出了一個生物活性的牙科植入物和採用激光AM技術設計了一個多孔的Ti6Al4V 合金牙科植入物，由於其多孔的表面和個性化的結構而導致了更好的骨整合。納米改性的3D打印陶瓷在具有抗菌性質的時候也用作了個性化的設計當中。

4.2.1.3. 結構設計

矯形假肢是醫療器械，用於代替或者形成一個骨頭或者連接體。在過去，骨頭的植入物或假體侷限於固定的模型或者版本，而患者的骨科生理學在成千上萬的方式中具有不同。植入適宜的結構可以促進術後恢復。許多研究結果確定了優化後的結構，見圖2所示。

▲圖2. 結構設計對牙科和假體的植入至關重要：（a）設計的下頜假體提供了提升的治療效果；（b）採用3D打印之後，同傳統的商業產品相比較，在生物活性材料方面具有更多的骨形成能力；(c) 由於採用了拓撲優化之後降低了應力屏蔽效應；

這些研究提供了對設計植入物的建議。除了嘗試生成隨機的結構和結構參數，如隨機的孔隙尺寸，有效的辦法也需要用來指導結構的設計。拓撲優化的辦法在骨頭自適應行爲的植入物的設計上。基於拓撲優化，Wu等人提出了一個局部密度限制的辦法來生成一個多孔的顯微結構，同小樑骨相似，具有輕質和魯棒性以及採用了FDM的打印手段進行了製造並證實了其製造性能。一個高強度，完全多孔的假體通過拓撲優化而應用在髖關節置換術中，顯示出SLM假體可以減輕應力集中和骨在仿股骨中的吸收。此外，不同的優化辦法的目標可以用來解決不同的問題。一個籠子用拓撲優化的辦法來設計和最大化滲透性和與此同時保持連接性。然後它採用3D打印技術進行打印並植入到狗的身上，結果顯示沒有殘缺或其他併發症，原因是個性化的設計造成的。

除了研究方面的成果外，AM技術同時還應用在一些商業的產品中。如Zimmer生物金屬公司發展了Osseo多孔鈦的技術，這一技術整合了人體的CT掃描進行3D打印。這一技術已經用來製造多孔的結構，該多孔結構直接模擬人體的鬆質骨，並且廣泛的應用到髖臼杯和楔子上。骨頭狀的結構呈現出的材料強度位於鬆質骨和小樑骨，並且是適合骨整合的結構。Stryker使用AM技術來製造了頸椎籠和膝關節植入物，此時設計了多孔的結構來迷你鬆質骨。

目前已經有臨牀研究給予報道，包括Hyemi骨盆下垂，個性化的多孔植入物，設計的椎骨體，可吸收脣裂支架和上顎治療等。經過12個月的跟蹤觀察，沒有發現鬆動或其他的問題存在，其評估指數增加。在另外一個病例中，設計了一個多孔的植入物結構並採用3D打印技術來支撐移植物和軟骨下區域，從而避免機械失效和再生。肢體功能非常令人滿意，並且沒有其他的損傷發現。考慮到病人對移植的特殊要求，一個個性化的3D打印椎骨體被設計出來用於重建，並表現出良好的骨再生能力。具有骨髓細胞生物可吸收支架用於脣裂和上顎治療，這得益於3D打印技術所具有的個性化的定製的優點。Chimene等人發展了一個納米工程的離子共價糾纏生物墨水用於3D打印骨頭。在經過60天的細胞誘導再模型實驗，導致了細胞外基質蛋白質類的沉積，由此，再生得到了製造，顯示出來的結果加速了血管的生長和新骨頭的形成。

AM技術在醫療中的應用隨着材料的可用性正在不斷的增長，智能結構的設計，表面改性技術的進步進一步的加速了其應用。AM技術是連接患者特殊位置和個性化手術計劃之間的紐帶。藉助科學優化和強的製造能力，個性化的醫療處理技術將會進一步的引導3D打印技術在醫療領域進入一個黃金時代。

4.2.2. 組織工程和人造器官

組織工程的目的是通過功能重建或支架來促進細胞增殖，層層的AM製造原理使得複雜的結構可以從微觀的尺度到宏觀的尺度進行精確的控制。理想的支架需要能夠提供一個用於細胞遷移，增殖和分化成不同的組織和甚至是器官的模擬環境。智能4D打印聚合物曾經報道過，具有較好的形狀記憶能力，骨髓間充質幹細胞的粘附能力，增殖和分化。這一工作在4D打印技術的幫助下顯著的提高了活性支架的設計能力。採用不同的AM技術進行打印，包括3D打印多尺度的支架。這一支架可以促進神經細胞的增殖和分化。對於顱骨系統，一個原位打印的生物墨水被報道用來處理肌肉體積損失。

在組織的再生過程中，血管的形成是營養物質傳輸和氣體交換的關鍵，目前仍然非常難於製造和研究多血管生物支架。打印包含細胞的人工血管已經有報道。這些血管植入後三個星期之後，顯示出巨大的潛力用於心血管疾病的治療。

在最近，一個生物兼容性的基於PEGDA光聚合水凝膠，採用SLA工藝製造成多血管和血管內網絡。氧氣的聲測和功能過程和紅細胞的流動均給予了研究，見圖3a-c。此外，建立在慢性肝損傷模型這一材料的生物可降解的攜帶物質強化了移植的潛在能力。許多3D打印的心臟補片和心臟已經被髮展出來。具有自然結構的心臟在具有完全個性化的生物墨水進行打印之後，顯現出潛在的打印定製化的組織和器官的巨大潛力。

▲圖3. AM技術在醫療領域中的應用：（a-c）採用水凝膠網絡進行大於且用於通風過程與充氧功能的多血管和血管內網絡結構；（d-f）具有細胞輸送能力的毛刺狀磁性微觀機器人的打印製造過程和形貌

▲圖3的拓展圖：美國萊斯大學Jordan Miller教授與華盛頓大學Kelly Stevens教授合作發表了生物3D打印的第一篇NCS，利用高精度的光刻技術提供了複雜的血管化網絡結構的構建方法，爲複雜組織器官的構建成爲可能。

▲圖3的拓展圖：卡耐基梅隆大學Adam W. Feinberg教授團隊在 Science 發表“3D bioprinting of collagen torebuild components of the human heart”，該研究利用懸浮膠（FRESH）作爲打印支撐體（Supporting Bath），高精度的打印了心臟瓣膜及心臟等複雜結構。該研究打印的心室具有同步收縮（不再是一個補片），定向動作電位傳播，以及收縮期間心室壁增厚達14%等功能。

4.2.3. 醫療診斷和處理

AM技術作爲一個強大的輔助疾病的診斷和手術手段在醫療中得到了應用。基於CT掃描和核磁共振來實現患者的個性化的3D打印模型的建立。這些手段可以幫助規劃和模擬手術。尤其是在微創外科手術方面所取得的成就更大。新穎的智能材料或結構可以用於醫療診斷和處理上，在近年來也多有報道。早先提到的亞微米級別的具有可控導航的磁性連續軟機器人，通過進一步的優化視覺和磁控系統，可以實現狹窄區域的診斷治療，如遠端血管。這一機器人可以開闢一個新的天地用於微創手術並克服現有的挑戰。Li等人設計和製造了一個毛刺狀的多孔微型機器人，該機器人是採用激光光刻技術進行製造的。並且該機器人塗覆了Ni和Ti以用於磁激勵和提高生物相容性，見圖3d和e。實驗結果表明在微型機器人上載入的細胞可以傳輸和釋放到理想的場所。這一機器人顯示出巨大的潛力用於再生醫學和細胞療法，見圖3f。此外，個性化定製的頭部支撐物業被JOnathan等人所實現，並且其顯示出來的優勢包括質量氫，成本低和安全性高等。AM技術由於具有高分辨率和高效率，而成爲一個強大工具用於製造精細和複雜的部件。具有獨特特徵的個性化定製的人造器官和組織在不久的將來採用AM技術來實現將成爲可能。

▲圖4. 3D打印技術在微針系統中的應用

4.2.4. 3D打印技術及其才COVID-19（新型冠狀病毒）上的應用

在最近，新型冠狀病毒肆慮全球，並對全世界的經濟和社會結構產生了巨大而深遠的影響。Lu等人設計了一個新的和簡單的用於COVID-18病毒的簡易投射裝置，藉助這一裝置可以預測其爆發和發展的趨勢。AM技術呈現出在研究和製造新穎的防病毒面具和其他醫療工具等方面的獨特優勢，諸如呼吸器和病毒檢測設備。

不同的材料已經用來進行打印面具和防護眼鏡，諸如聚對苯二甲酸乙二醇酯-1，4-環己基對苯二甲酸二甲酯（PETG），聚氨酯（PU）和ABS等。3D打印技術可以用來打印製造出具有複雜結構和多種功能的防護面具和保護眼鏡。與此同時，浪費的材料也可以極大的減少和與此同時提高製造效率和降低成本。保護眼鏡對於抗病毒的工作人員至關重要，這是因爲傳統的眼鏡存在諸多的問題。來自浙江大學的研究人員發明了一個平臺來設計個性化的眼鏡，這一眼鏡可以解決現有的標準制造的防護眼鏡的功能性和一致性問題。

醫療中應用小結：

不同的研究人員採用了顯著不同的3D打印技術在醫療的不同領域進行了研究。依據美國醫療專業協會的報道，AM的產值在牙科領域中的應用，據估計在2027年可以在牙科領域達到9.79 billion（相當於每年增長35%）。採用3D打印技術在醫療中的應用也日益增長。研究顯示大約11%的醫療工業的收入來自3D打印的部件，而醫療器械或植入物佔據了較大的比重。AM技術的不斷增長是由於個性化醫療需求所造成的。依據 web of science的數據庫，總共有1157篇研究論文是AM技術應用在生物醫療領域中的，檢索的時間是2011年到2020年10月。詳細的出版文獻的期刊和研究論文的數量見圖5（ab）。儘管在 這些領域有如此多的文獻發表，但在這裡我們只統計了排列在top 10的期刊給予了展示。在這top 10期刊中，Rapid Prototyping (RP)期刊擁有發表數量最多的殊榮。此外，不同國家在醫療領域中的3D打印的研究佔比見圖6。從圖6中可以看出，美國依然佔據着榜首。

圖5.（a）AM技術在醫療領域中的應用：Top 10的期刊所發表的SCI論文；（b）醫療領域中AM技術的應用：每年的發表量，數據來源均爲：Web of Science

▲圖6. 在醫療領域中3D打印的應用在以國別進行分類時所佔據的比重，數據來源：Web of Science

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本文爲江蘇省激光產業技術創新戰略聯盟原創作品，如需轉載標明來源，謝謝合作支持！原文標題爲"Materials Science and Engineering: R: Reports"，發表在Additive manufacturing of structural materials上。