禮來口服抗tau藥物研發失敗 阿爾茲海默病藥物路在何方？

《科創板日報》8月27日訊（記者 鄭炳巽 實習記者 徐葉）近日，在第二季度業績電話會議上，禮來透露口服抗tau藥物LY3372689在治療早期症狀性阿爾茨海默病（AD）的2期研究中失敗。與安慰劑相比，試驗組所有劑量均未達到首要終點。

公司表示，儘管這一負面結果令人失望，但仍會堅持致力於將tau作爲AD治療的首選靶點，並計劃繼續研究tau生物學。

多年來，全球藥企投入鉅額經費研發AD藥物，但大部分以失敗告終。據不完全統計，進入21世紀以來，已有超過320項臨牀試驗宣告失敗，失敗率超99%。

AD藥物研發困難重重，但還是陸續有公司在不同的方向取得突破，爲AD患者送來新的曙光。

▌從“對症治療”到“對因治療”

阿爾茨海默病的發病機制複雜，至今仍未完全破譯，因此尚無法根治。現有藥物也大多爲對症治療藥物，常用的藥物有三大類，一是乙酰膽鹼酶抑制劑，包括衛材/輝瑞的多奈哌齊（donepezil），強生/武田的加蘭他敏（galantamine），諾華的利斯的明（rivastigmine）等；二是NMDA受體拮抗劑，例如艾爾建/衛材的鹽酸美金剛（memantine）；三是一些抗精神病藥物，例如奧氮平、利培酮等。

然而，這類對症治療藥物治標不治本，主要效果爲改善認知和記憶障礙，並不能阻止或者延緩病情的進展，且存在着嚴重的副作用。

不過，現階段藥物研發大部分都已經轉爲開發基於各種假說理論的對因治療藥物。目前學界普遍接受的發病機制主要有兩種，分別爲腦內細胞外β-澱粉樣蛋白（Aβ）逐漸沉積、細胞內Tau蛋白聚集導致的神經元死亡和認知障礙。

其中，已上市Aβ-澱粉樣蛋白沉積對因治療藥物包括衛材/渤健的阿杜卡奴單抗（aducanumab）、衛材/渤健的侖卡奈單抗（lecanemab），以及禮來的多奈單抗（donanemab）。

阿杜卡奴單抗（aducanumab）的上市在2021年曾轟動了整個醫藥領域。該藥物是衛材、渤健聯合開發的全球首款可以延緩阿爾茨海默病進展的藥物，於2021年經FDA加速審批上市。該藥需要每月靜脈輸液一次，售價每年5.6萬美元（約合人民幣35.8萬元），價格十分昂貴。

但是，阿杜卡奴單抗兩項3期臨牀試驗結果互相矛盾，臨牀獲益並不明確，並且高劑量治療患者出現了強烈的不良反應。許多國家和地區的監管機構將該藥物拒之門外，就連FDA內部的專家委員會也多持反對意見，但FDA依然堅持審批其上市。

據渤健公佈的財報，2022年阿杜卡奴單抗銷售額慘淡無比，全年收入僅480萬美元，遠不及當時預期。

今年1月，渤健公司最終宣佈阿杜卡奴單抗退市，並終止其臨牀研究，首款爲廣大AD患者帶來希望的藥物正式落幕。

在作出此決定前，衛材和渤健的另一款Aβ-澱粉樣蛋白沉積對因治療藥物侖卡奈單抗（lecanemab）於去年7月獲得FDA完全批准。該藥物的臨牀數據遠比阿杜卡奴清晰，且具有顯著的療效和良好的安全性，不良事件多爲輕中度。

侖卡奈單抗在美國市場的定價爲2.65萬美元/年，在價格上低於阿杜卡奴的一半。在我國，侖卡奈單抗也已經於今年1月獲批上市，商品名樂意寶 ，並相繼在上海、北京等地開出首批處方，每瓶的價格爲2508元，年治療費用在18萬元左右。

2023財年，衛材公佈侖卡奈單抗的全球銷售額爲1000萬美元，但公司預計，整個2024財年這一數字將達到3.7億美元。

值得一提的是，在衛材的2024財年Q1財報中，中國市場的貢獻已經被提及，在正式進入終端渠道前，就爲侖卡奈單抗創造了100萬美元的銷售額。

就在不久前，在8月23日，侖卡奈單抗還成功獲得英國藥品和健康產品管理局（MHRA）的上市許可，成爲首個進入英國和歐洲的AD對因治療藥物。

但是，業內專家指出，侖卡奈單抗距離成爲“神藥”，還有很長的路要走。實際上，僅有大約10%的早期AD患者可以使用侖卡奈單抗，還有剩下90%的AD患者並不處於早期，或正在使用抗凝藥物，有明顯腦出血、腦腫脹、動脈瘤、血管畸形或腦腫瘤，患有無法控制的出血障礙性疾病，這類人羣是不能接受侖卡奈單抗治療的。侖卡奈單抗的應用門檻太高，患者在接受治療之前，需要進行大量的檢查。

禮來緊隨其後，多奈單抗（donanemab）在今年7月2日也獲得了FDA批准上市，同樣爲治療早期阿爾茨海默病的Aβ-澱粉樣蛋白沉積對因治療藥物。

多奈單抗的一大優勢是，它是首個有證據表明在澱粉樣斑塊清除後可停止治療的澱粉樣斑塊靶向療法，因此預計該療法可以減少輸液次數，降低治療成本。

同時，多奈單抗的療效更爲顯著，被稱爲“史上最強”，獲得FDA專家委員會的一致認可。亞羣分析顯示，處於疾病最早階段的受試者獲益更爲顯著，與安慰劑相比，其認知與功能下降減緩達60%。亞羣分析還顯示，75歲以下的患者受益更大。

▌“研發黑洞”tau靶點

近來，大量研究表明，Aβ和tau存在協同作用，並非相互獨立。理論上，抗tau蛋白藥物同樣是治療AD的重要方向。但相比Aβ澱粉樣蛋白藥物，抗tau蛋白AD新藥的臨牀開發少有積極進展，多數還在2期生死徘徊。

在 LY3372689項目終止之前，禮來曾於2021年放棄了基於抗體的tau抑制劑zagotenemab，原因同樣是在2期臨牀試驗中錯過主要終點。當時，公司就表示，看不到該候選產品前進的道路，不願意再投資任何tau抗體項目。Tau雖然可能是一個很好的目標，但鑑於大部分tau蛋白都在細胞內，單抗藥物很難擊中它。

其他開發tau抗體藥的企業也經歷了相似的命運。2020年9月，羅氏/AC Immune宣佈其tau抗體semorinemab未能達到其主要療效終點以及兩個次要終點，與安慰劑相比無治療益處。今年1月，羅氏又將合作候選藥物semorinemab權利退還給AC Immune。此外，渤健的gosuranemab在治療進行性核上麻痹（PSP）和阿爾茨海默症的2期臨牀研究均遭遇失敗。因此迄今看來，tau抗體似乎依然是研發的黑洞。

國內方面，我國也有多種AD藥物加速研發中。2019年，綠谷製藥研發的甘露特鈉（GV-971）獲NMPA批准上市，獨闢蹊徑從胃腸道細菌入手。今年7月，通化金馬宣佈琥珀八氫氨吖啶片用於治療阿爾茨海默病的上市申請獲NMPA受理，爲一種乙酰膽鹼酶抑制劑。

我國同樣有抗Aβ單克隆抗體在研藥物。恆瑞醫藥的抗Aβ單克隆抗體SHR-1707注射液，以及先聲藥業與德國Vivoryon Therapeutics 合作開發的谷氨醯胺酰肽環轉移酶抑制劑SIM0408（Varoglutamstat），都已進入臨牀2期。

藥物治療雖重要，但並非孤立的治療手段。在疾病綜合管理的框架下，認知訓練同樣是不可或缺的一環，其個性化、針對性的干預方案能夠進一步鞏固治療效果，促進患者全面康復。

未來，國內外藥企能否取得更多創新進展，尤其是在tau靶點之上？是保持現狀還是直面風險？《科創板日報》將持續關注。