科學人／癌症治療新曙光！不限末期病患使用 圖解4種免疫細胞療法

圖／freepik

2024年6月初，立法院三讀通過「再生醫療法」與「再生醫療製劑條例」，讓再生醫療有相關法源，可說是再生醫療發展的里程碑。「再生醫療法」中對於再生醫療的定義是指利用基因、細胞及其衍生物，用以治療、修復或替換人體細胞、組織及器官之製劑或技術。這是否代表，未來人類也可以像電影「X戰警」中的金鋼狼一樣，具有再生能力，傷口可以快速復原？就目前再生醫療技術來說，還無法做到，但已經有很多應用正在發展，未來的醫療可能超越想像。

一般人可能對再生醫療十分陌生，但相關技術已逐步應用在臨牀醫療。目前治療皮膚傷口可以利用外泌體減輕發炎、修復，也能利用幹細胞促進細胞和血管增生，修補皮膚組織缺損；在關節炎治療上，可以利用脂肪幹細胞或軟骨細胞，進行軟骨修復，幫助病人改善退化性關節炎；肺纖維化在傳統醫學上是種 不可逆的疾病，病況只能一直走下坡，但目前研究發現，初期肺纖維化病人施打幹細胞後，有機會緩解病程，逆轉損傷。

癌症治療新曙光：免疫治療

在癌症治療上，過去使用的方法爲手術治療、化學治療、標靶治療以及放射線治療等，這些治療方法有其侷限性，因此科學家思考是否可以利用身體的免疫反應，讓自身免疫細胞對付身體內的癌細胞？經過一系列的研究發現，人體免疫系統會把癌細胞當做外來物予以消滅；癌細胞爲了避免被消滅，也發展出自保模式，原本T細胞表面的受體，會抓到癌細胞抗原併吞噬消滅，但T細胞表面同時還有兩種蛋白質受體，分別是PD-1與CTLA-4，這兩者就像T細胞的開關，可以控制T細胞是否活化，消滅癌細胞。以PD-1來說，如果PD-1被關閉，那麼T細胞就可以辨識並消滅癌細胞，而癌細胞爲了自保，發展出PD-L1來活化PD-1，導致T細胞無法辨識出癌細胞，癌細胞自然可以逃過一劫。於是研究人員發明了免疫治療藥物：PD-1與PD-L1單株抗體，PD-1單株抗體可以關閉T細胞的PD-1，殺死癌細胞，另一方面利用PD-L1單株抗體抑制癌細胞的 PD-L1，雙管齊下，讓T細胞順利消滅癌細胞。

有別於傳統化療標靶藥物，免疫治療藥物能讓第四期癌症病人延長存活時間，例如過去某些第四期癌症長期存活的比率趨近於0 %，免疫藥物發明後，長期存活的比率提升5-10%以上，這已經算是癌症治療很大的進展。

細胞治療：自身癌症，自己消滅！

除了免疫藥物，免疫治療第二個途徑就是細胞治療，目前治療癌症常見的細胞治療包括：自然殺手細胞（NK）治療、細胞激素活化殺手細胞（CIK）治療、樹突細胞（DC）治療、T細胞治療，與時下最熱烈討論的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療等等。

癌症可以區分爲實體腫瘤跟非實體腫瘤，實體腫瘤就是可以看到一顆顆腫瘤，像是肺癌、大腸癌、肝癌等，而非實體腫瘤就是白血病與淋巴瘤。

2010年，美國賓州大學治療了一位罹患急性淋巴性白血病的小女生，經過所有的標準化療藥物後，被認定治療無效；原本準備迎接死亡的她，接受了實驗性質的CAR-T細胞治療後，順利活了下來，成爲CAR-T細胞治療第一個成功案例。後來發現，這個療法對於呈現CD19表面抗原的瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、急性淋巴性白血病，特別是末期病人，有良好的治癒率，從原本的一、兩成，提升到四到六成。

CAR-T細胞治療的原理是針對癌細胞表面呈現的CD19抗原，它可以專注地殺光表面呈現的CD19抗原的癌化淋巴球B細胞，所以在非實體瘤的表現效果較好。但實體腫瘤的基因變異性較大，基因突變的型態更復雜，無法用簡單的細胞治療就能殺掉所有癌細胞。所以對於末期晚期的實體瘤，目前尚無法單做細胞治療就根治，而是需要合併其他治療方法例如免疫藥物、標靶治療、化學治療、放射治療、熱治療，才能延長存活或根治。其他如NK、CIK、DC等細胞治療方法，詳見下方〈一圖看懂〉。

科學繪圖/江勻楷。圖擷自科學人雜誌

雖然再生醫療還處於萌芽期，但在癌症治療上已有很大的改變。在一些癌症末期病人中，透過細胞治療，合併各種標準治療及輔助治療，有機會讓病人延長生命，還能提升生活品質，讓癌症不再是令人聞之色變的絕症。（整理 / 林又旻）

【醫師答客問】

疑惑1：細胞治療會有哪些副作用？

非專一性的細胞治療，像NK、CIK這類治療副作用不明顯，主要是輕微發燒，通常在一、兩天會退燒。

副作用較明顯的通常是專一性的細胞治療，跟T細胞治療相關較容易產生免疫風暴，或稱細胞激素釋放症候羣，通常症狀是忽然高燒，也會出現血壓突然下降、血氧下降，伴隨呼吸困難，感覺快要休克等症狀，此時需要使用類固醇治療。如果是CAR-T造成的免疫風暴，可使用治療類風溼性關節炎的單株抗體Tocilizumab進行治療。一般來說，若病人低燒37、38℃，且在一、兩天退燒，代表預後較好。

T細胞相關免疫反應還有「神經毒性症候羣」，會使病人臉部或表情僵化，有些則是不講話或無法與人對話，神情呈現呆滯狀態，也有病人暫時性失明，這是因免疫反應過強，傷害神經所導致的副作用。

整體來說，非專一性的細胞治療的副作用機率很低，機率上每100個病人中，僅有不到3-5個可能產生免疫副作用，而T細胞相關的治療則高一點，例如CAR-T的免疫副作用可能高達40-50%，但是有方法可以及時介入並緩解。

疑惑2：可以用別人的細胞進行細胞治療嗎？

目前法規還不允許異體細胞進行細胞治療，但在實驗室已有相關嘗試及臨牀實驗正在進行。使用異體細胞是因爲長期癌症治療病人身體較虛弱，免疫細胞表現通常較差，若能從親人或捐贈者中提取強壯健康的免疫細胞再打回病人體內，比抽取病人的免疫細胞效果好，目前數據顯示，引起的免疫風暴也比想像中低。

疑惑3：罹癌末期才能進行細胞治療嗎？

在「再生醫療法」立法之前，「特管辦法」規定，癌症的細胞治療只能用在晚期末期、或是一二期病患經標準治療無效後才能進行；但是「再生醫療法」改成了不限癌別及期別，這對病人來說是一大福音！

現行細胞治療是使用病人自己細胞，若是病人狀況太差，例如整天臥牀、大量腹水腹痛吃不下、肺積水、長期化療造成惡病質、肝腎功能衰竭、意識不清等，其體內免疫細胞也會較虛弱，預後也不好，就不要勉強進行細胞治療。但如果病人身體素質很好，例如活動力佳、可以跑步游泳、打球等，即便是第四期，仍可嘗試細胞治療。因此，是否進行細胞治療，取決於病患的整體綜合表現，而非單就期別做思考。

細胞治療有個特性就是：及早做！趁身體狀況好的時候進行，較能幫助控制病情。雖然不一定能根治癌症，但診斷後及早介入，似乎比較能看到存活效益，這也就是爲什麼「再生醫療法」取消期別限制，是基於臨牀經驗的結論。依照過去使用免疫、標靶藥物的經驗，一開始限制在第四期或復發轉移，因爲這類病患容易面臨無藥可醫的瓶頸，需要新藥介入，後來發現成效不錯，所以提早到第三期進行治療研究和應用，發現也有很好的效果，然後就不斷往前期推展，在第一期手術前後，若給予免疫藥物或標靶治療可有效減少複發率。同樣的脈絡，目前也可能發生在細胞治療上，因此法規纔會放寬。

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（本文出自2024.07.31《科學人》網站，未經同意禁止轉載。）