《科學》刊發覆旦上醫餘宏傑團隊最新成果：破解季節性流感的全球傳播“密碼”

摘要：傳染病全球化、無國界。

研究季節性流感的全球傳播模式，對於制定流感防控措施具有重要科學意義。北京時間11日8日，復旦大學公共衛生學院餘宏傑教授團隊關於季節性流感全球時空傳播動態及驅動機制的最新研究成果，在《科學》（Science）雜誌上發表。

全球航空流量變化及在流感傳播中的作用。

驅散烏雲：追蹤全球季節性流感傳播動態

流感病毒，人們已耳熟能詳。歷史上，流感病毒憑藉其抗原性易變、宿主生態多樣性等特質橫行世界，無數次威脅人類健康。季節性流感在全球和我國每年周而復始地流行，每年可致全球300至500萬重症病例、我國9萬例呼吸系統疾病相關的超額死亡。

禽流感病毒H5N1、H5N6、H7N9，豬流感病毒H1N1v、H3N2v和H1N2v變異株等具備大流行潛力的動物源性流感病毒還可跨越種屬屏障，感染人類的疫情層出不窮。甲型流感病毒一旦發生基因重配或適應性突變，就可能引發無法提前預測的全球大流行。過去的百年裡，全球暴發過4次流感大流行，分別是1918年西班牙H1N1流感、1957年亞洲H2N2流感和1968年香港H3N2流感，以及2009年甲型H1N1流感（“A（H1N1）pdm09流感”）。

流感病毒是20世紀以來唯一可以引起週期性全球大流行的病原體。儘管國際科學界在流感的流行病學領域已開展多年深入研究，但遺憾的是，還無法突破關鍵理論和技術，以驅散頭頂的兩朵烏雲——精確解析流感疫情在全球每年周而復始的發生規律、時空擴散過程及其驅動機制。

面對這一國際科學難題，餘宏傑團隊採取漸進式理論和技術突破的思路：首先從疾病自然史出發，突破疫情發生規律，然後再解析個體和羣體的疾病負擔，最後確定其特異的傳播網絡和演化機制。系列成果早期發表在Lancet、BMJ、Science等期刊。

通過前期的深入研究和積累，餘宏傑敏銳察覺到，新型冠狀病毒（COVID-19）大流行也客觀促進了呼吸道傳染病研究：儘管感染不同呼吸道傳染病病原體誘導的特異性免疫不同，但其間所採取的非藥物性干預措施對其傳播的阻斷作用是共通的。

“COVID-19大流行是否會影響季節性流感在全球傳播和進化動態？可否重塑季節性流感全球傳播和進化的格局？季節性流感何時恢復至大流行前的水平？”帶着這些問題，餘宏傑帶領團隊抽絲剝繭、層層深入開展研究。博士研究生陳志元從描述大流行期間全球季節性流感病毒的活動強度入手，不出意外地發現其整體活動水平顯著降低，並且B/Yamagata譜系自2020年3月後似乎“銷聲匿跡”，但伴隨全球針對COVID-19非藥物性干預措施的逐步解除，流感病毒的活動水平又逐漸開始恢復。

帶着這個“初步驗證”，餘宏傑開始思考如何剖析COVID-19大流行對季節性流感流行的影響。“以基因組數據爲切入點，開展基因組系統進化動力學研究也許可以解決此問題，但我們團隊在此領域的研究基礎比較薄弱。”餘宏傑在一次組會上說道。

爲此，餘宏傑將目光投向了牛津大學、英國皇家獸醫學院和比利時魯汶大學等國際頂尖系統進化研究團隊，開啓跨學科、跨區域、跨語言的國際合作研究，希望攜手共同破解國際科學界的難題。

全球季節性流感的傳播動態。

抽絲剝繭：解析季節性流感的傳播模式與驅動因素

可以說，COVID-19大流行期間施加的非藥物干預措施打破了季節性流感傳播的“常態”，目前，國際科學界尚未揭示其從“擾亂”到“恢復”的全過程。2023年6月至8月，餘宏傑領銜的國際合作團隊重建了新冠大流行前、中、後全球季節性流感的傳播模式。研究結果進一步支撐了前期發現。

儘管結果令人興奮，但餘宏傑本着“追求完美”的態度，決定投入更多時間來細化研究方案，要求反覆打磨方法細節，更換模型框架、優化多源數據。

隨後，研究進一步聚焦在重建四個時期“大流行前期（2017年1月-2020年3月）、大流行期的急性階段（2020年4月-2021年3月）、大流行期的轉變階段（2021年4月-2023年4月）和大流行後期（2023年5月-2024年3月）”的全球季節性流感傳播動態。團隊整合全球流感流行病學監測數據、基因序列數據和人羣航空流量數據，將全球分成了12個區域，在貝葉斯系統動力學的框架下重構了4個時期的季節性流感傳播模式，並估計了傳播的相關參數和潛在驅動因素。

研究結果發現，季節性流感的活動水平和區域間航空流量均經歷了“下降後恢復”的過程。區域間航空流量往往代表着長距離的人羣移動情況。在時間異質性的系統動力學模型框架下進一步結合基因序列數據，團隊發現，區域間航空流量是4個時期全球季節性流感傳播的主要驅動因素。通過估計地理進化樹中的主幹區域，發現大流行期間，南亞和西亞分別是維持A型流感和B/Victoria循環的關鍵區域。

爲評估大流行期間不同流感季的傳播強度和傳播模式相似性，團隊又進一步運用多維尺度分析方法研究了季節性流感傳播的恢復。研究發現，大流行後期（2023年5月-2024年3月），全球季節性流感傳播的模式和強度已基本恢復至大流行前水平。

進一步以甲型H3N2流感病毒爲例，研究估計了非洲、東南亞和南亞地區的毒株循環持久性，發現其在大流行期間出現顯著升高，提示相對獨立的進化和循環。通過構建分層貝葉斯迴歸模型，發現抗原漂移和區域間人羣移動與大流行期間循環持久性的升高顯著相關。最後，研究評估了近年來每種季節性流感的基因多樣性和選擇壓力，並探討了B/Yamagata譜系“消失”的潛在原因。

本研究識別了全球季節性流感的流行特徵和傳播關鍵區域，明確了針對COVID-19的非藥物性干預措施對區域流感病毒進化/循環獨立性的影響，以及大流行後流感傳播模式的穩健恢復以及新型流感毒株起源地的不確定性，強調了加強呼吸道病原體的病毒學和基因監測、及時調整疫苗接種策略和監測方向的重要性。研究結果對未來大流行的綜合應對提供了實證依據，將加深大流行情境下對季節性呼吸道病原體傳播和進化的理解。

《科學》雜誌編輯及審稿人對論文高度評價，“研究結構和內容豐富”“新冠大流行爲流感傳播提供的研究視角是獨一無二的”“研究提供了對季節性流感譜系動力學的最新理解，也定量剖析了大流行期間人羣移動模式的變化在全球季節性流感傳播的作用”。

復旦大學公共衛生學院2022級博士生陳志元是該文章的獨立第一作者。復旦大學公共衛生學院教授、上海市重大傳染病和生物安全研究院與復旦大學附屬華山醫院感染病科雙聘PI餘宏傑與牛津大學Moritz Kraemer教授、比利時魯汶大學Philippe Lemey教授、皇家獸醫學院Oliver Pybus教授爲共同通訊作者。

破浪前行：多學科交叉研究團隊結碩果

通過近十餘年的多學科交叉研究，餘宏傑帶領團隊取得了一項又一項重要突破，開展了基於流行病學、傳染病學、病原微生物學、免疫學、數學、物理學等多學科交叉研究。

據瞭解，團隊重建了A（H1N1）pdm09流感病毒感染後的疾病自然進程，並確定了病毒載量動態變化規律，解決了疾病自然史重建過程中不確定性的難題；解析了包括禽流感病毒（AIV）、豬流感病毒（SIV）等人感染動物源性流感病毒和COVID-19病毒感染傳播的自然演進歷程；此外，還確定了我國季節性流感病毒分型別和毒株區域流行的季節性和疾病負擔，並應用於AIV、SIV、SARS-CoV-2高精度感染疾病譜的重建和驅動因素研究。

不止於此，作爲科研創新之路上的“追光者”，餘宏傑仍在帶領團隊“破浪前行”。在此前從未涉足的結構化和網絡拓撲傳染病建模領域，餘宏傑團隊突破性建立了H7N9和SARS-CoV-2病毒傳播網絡重構理論方法，解析了感染高風險人羣及其接觸網絡與H7N9/SARS-CoV-2病毒自然循環、人爲干預間的多維交互博弈機制。

“COVID-19之外的其他大流行是否也如此？”據透露，在本次研究的基礎上，目前，餘宏傑正帶領團隊緊鑼密鼓地規劃，驗證21世紀以來兩次大流行（2009年H1N1大流行和COVID-19大流行）對東南亞地區季節性流感傳播和進化影響的差異。

多年來，餘宏傑致力於研究嚴重威脅全球公共衛生安全和我國人民健康的新發、重大傳染病，始終堅持以“傳染病全球化、無國界”的視野凝練和發掘科學問題，強調運用多學科交叉技術開展我國傳染病關鍵理論研究、解決技術難題。豐厚的科研成果源自長期以來的積累，2006至2017年間，餘宏傑在中國疾病預防控制中心開展持續、深入的人感染禽流感病毒系列研究讓他首次站上國際舞臺；2017年，餘宏傑全職加入復旦大學上海醫學院，帶領一支年輕的團隊不斷結出新的碩果。

對標國際一流水平、打造一支“乾溼結合”的新發傳染病多學科交叉研究團隊是餘宏傑的目標。然而，團隊平臺建設和人才培養是首要挑戰。這兩者都需要長時間、高水平的科研投入，尤其是破解人體免疫“密碼”，需要大規模人羣隊列和體外免疫診斷平臺。即使藉助現有優越的平臺設備資源，“解碼”所需的原創性理論突破、診斷新技術新方法建立及質量控制都存在瓶頸。隨着復旦大學大力推進公共衛生與預防醫學與相關交叉學科一體化建設，在公共衛生學院和上海市新成立的多學科交叉的新型科研機構上海市重大傳染病和生物安全研究院的大力支持下，餘宏傑也找準了破局切入點，確定了團隊建設重點和人才培養方向：匯聚多學科交叉的綜合優勢，培養複合型創新人才。

本次論文的獨立第一作者正是餘宏傑的博士研究生和團隊成員陳志元，其研究方向是新再發傳染病的時空溯源和時空傳播動態。2020年，他從復旦大學公共衛生學院保研至餘宏傑團隊，開始接受系統、完整的多學科交叉科研訓練。2022年，在導師的鼓勵和指導下，他轉博並突破團隊原有方向，下足功夫從零開始，學習、研究病毒基因組的系統動力學，並於2024年獲首批國家自然基金委博士生項目資助。

歷時7年，餘宏傑組建了一支世界一流的“交叉科研團隊”，包括青年教師6人、科研助理和博士後5人、博士和碩士研究生38人，專業背景覆蓋數學、理論物理、生物工程、生物統計學、生物信息學、病原微生物與免疫學、生態學和地理信息系統等學科。其領銜的公共衛生安全教育部重點實驗室在教育部組織的五年評估中獲評“優秀”，團隊也獲復旦大學“鍾揚式科研團隊”等多項榮譽。在傳染病的人體免疫“解碼”領域，餘宏傑團隊耗時8年，承受了“高投入、零產出”的長期壓力，最終完成了大規模人羣隊列研究平臺和體外免疫診斷平臺的搭建。8年後，“腸道病毒EV-A71/CVA16母傳和自然感染誘導抗體動態變化”“麻疹母傳和疫苗誘導免疫應答機制”“A（H1N1）pdm09流感病毒毒株間的交叉免疫力”等創新理論突破的高質量科研成果陸續發表。

從SARS，到人感染禽流感H5N1、H5N6和H7N9病毒，再到季節性流感和新冠，團隊創新成果層出不窮。“未來，我們將繼續面向國家生命健康領域重大需求和國際前沿，深入研究重大新發傳染病疫情發生和傳播機理、個體及羣體免疫應答機制，提供保障個體和人羣健康的原創性基礎理論，爲人民生命健康保駕護航。”餘宏傑說。