科學家新視野－細胞外泌體的醫療前景與商機

外泌體也與病毒感染疾病相關，目前已有9項治療新冠肺炎的外泌體臨牀試驗正在進行。圖／美聯社

許多不同種類的細胞都會分泌一些奈米級膜狀粒子，統稱爲：細胞外囊泡（extracellular vesicles），作爲細胞間訊息溝通的重要角色，依照大小與生成途徑的不同，可分爲外泌體（30-150奈米）、微囊泡（100-1,000奈米）、細胞凋亡體（1000-5,000奈米）等，其內含物質因細胞種類而有差異，包含蛋白質、核酸、脂質等。細胞外囊泡因爲具有多種不同傳遞與調節生理機制的功能，其中外泌體被認爲可作爲藥物傳遞的關鍵載體、疾病檢測的非侵入性檢體來源、以及瞭解各類疾病，如癌症的致病機轉，近年來成爲生物醫學的熱門研究。根據美國市場調查公司Grand View Research的一份報告，全球在外泌體的商業規模預估在2030年可達22.8億美元。

外泌體受矚目的醫療領域首推癌症，因爲它被認爲是一種新型態的液態生物體（liquid biopsy），具有非侵入性的優勢，相較於循環腫瘤細胞或循環DNA，細胞外泌體被認爲穩定性更高，更可成爲新一代疾病生物標記的檢測平臺，例如一些外泌體內的微小RNA檢測可診斷出早期非小細胞肺癌，以及用來評估化療藥物對直腸癌的治療效果。利用抗體抓取外泌體結合螢光檢測技術，使體液樣本的外泌體檢測無須經過純化，即可檢測外泌體內外的蛋白質表現，例如血漿外泌體中的纖連蛋白（Fibronectin）可用於乳腺癌的診斷，但細胞外泌體內核酸分子的非純化檢測方法仍待開發。

外泌體具有容易穿過生理屏障的優勢，例如血腦屏障，因此被視爲新一代的藥物運輸載體，並有多項臨牀試驗正在進行中，例如利用植物來源的外泌體，裝載薑黃素治療大腸癌；另外，間質幹細胞對腫瘤有趨向性，可利用間質幹細胞的外泌體，攜帶KRas-G12D致癌基因的干擾RNA片段治療胰臟癌等。外泌體也與病毒感染疾病相關，美國一項研究指出，在感染新冠肺炎的急性期患者血液中，可檢測到帶有細胞接受器ACE2的外泌體；研究也在小鼠感染模式中，使用人工製造、帶有ACE2的外泌體，可顯著降低肺部急性、慢性發炎和出血的情形，將來可開發外泌體作爲治療新冠肺炎的藥物，目前已有9項治療新冠肺炎的外泌體臨牀試驗正在進行。

間質幹細胞具有免疫調節特性，可開發作爲發炎性疾病的治療方法，而許多研究發現，間質幹細胞分泌的外泌體具有和細胞相同的免疫調節特性，例如骨髓間質幹細胞的外泌體，可改善類風性關節炎的發炎，目前也有多項臨牀試驗持續驗證其功效，例如以骨髓間質幹細胞的外泌體改善難治性潰瘍性結腸炎等。

相對於幹細胞治療需要植入細胞、培養過程的細胞可能出現不穩定和微生物污染等風險，使用幹細胞的外泌體則具有一些優勢，例如外泌體可以使用過濾法達到無菌化、無需植入細胞本體、可濃縮以提高注射單位體積內的數量、便於保存、運送、可直接通過血腦屏障抵達細胞無法到達的大腦等。

以外泌體作爲治療藥物仍面臨一些挑戰，例如穩定且可重複的分離技術、外泌體的細胞種類來源、提高外泌體的細胞靶向性、可維持外泌體穩定性的保存技術等。而一旦改變組織或細胞培養的方法，則極有可能影響外泌體的生物活性，因此建立細胞外泌體制造的GMP規範，是維護醫療使用安全的必要策略。在早期臨牀試驗中，必須驗證外泌體藥物的安全性、毒理及免疫源性；也必須在臨牀試驗的二、三期中，檢驗自體或異體的外泌體藥物有無長期不良影響，更必須建立適用於細胞外泌體的藥物開發、給藥指南和法規。