科學家精神 | 侯雲德：足履實地“鬥”病毒

本文摘自《科學家精神·求實篇》

人物簡介

侯雲德（1929年7月—），著名的醫學病毒學專家，中國工程院院士。長期從事醫學病毒學研究，在分子病毒學、基因工程干擾素等基因藥物的研究和開發及新發傳染病控制等方面具有突出建樹，爲我國現代醫藥生物技術產業和現代傳染病防控技術體系的奠基和發展作出了卓越貢獻。曾獲國家科技進步獎一等獎2項、國家科技進步獎二等獎6項、國家自然科學獎二等獎1項、國家發明獎三等獎1項。1994年獲何樑何利醫學基金獎，1996年獲中國醫學科學獎。

作爲中國分子病毒學的先驅和奠基人之一，侯雲德在科研實踐中一直秉持嚴謹求實的工作作風，堅持用科學的方法檢驗前人的研究成果，不盲目迷信權威，足履實地、攻堅克難，爲我國醫學分子病毒學、基因工程學科和生物技術的產業化，以及傳染病控制等方面作出了重要貢獻。

查找小白鼠死亡的“真兇”

1956年，侯雲德通過留蘇預備考試，成爲首批留蘇預備生。在北京俄語學院學習了兩年俄語後，侯雲德於1958年前往蘇聯莫斯科的伊萬諾夫斯基病毒學研究所留學，師從戈爾布諾娃研究副流感病毒。在蘇聯讀書期間，侯雲德勤奮刻苦，整日埋頭苦讀，立志要在病毒學領域研究出屬於自己的東西。有一天，實驗室裡發生了一件從未有過的怪異事件——實驗室裡的小白鼠全部離奇死亡，具體原因不明，專家們也都束手無措。因此，查找背後“真兇”的任務就落在了侯雲德的身上。

究竟是細菌感染還是病毒作祟？成千上萬種細菌、病毒中，又是哪一種導致的呢？通過查閱大量文獻，抽絲剝繭、嚴謹論證，侯雲德最終將目光鎖定在仙台病毒上。仙台病毒是乙型副流感病毒的一種，最早在日本仙台1個實驗室裡被分離出來，因而得名。1958年，日本學者岡田發現仙台病毒具有觸發動物細胞融合的效應。幾乎在同一時期，侯雲德有了同樣的發現。不僅於此，在導師的指導下，他刻苦鑽研，首次證明了“在小鼠之間流行的副流感病毒（仙台病毒）也會對人致病”這個懸而未決的問題，發現了仙台病毒在血清學上存在的兩個型別，並且進一步闡釋了細胞融合的機制，這些突破性的成果爲後來的研究奠定了重要基礎。美國學者Nell 在此基礎上研發了仙台病毒誘導異種細胞的融合技術，基於該技術的研究，英國科學家Milstein和Kohler在1975年發明了單克隆抗體製備技術，並由此獲得1984年諾貝爾生理學或醫學獎。

查找小白鼠死亡“真兇”的任務爲侯雲德在蘇聯的研究工作提供了契機和新的方向。鑑於侯雲德對仙台病毒的突破性發現和系列研究成果，蘇聯高等教育部破例直接授予他醫學科學博士學位。這在蘇聯病毒研究所建成以來還是第一次。

傳統的中藥是否具有療效？

中藥是我國傳統中醫學所使用的治療手段之一，關於中藥的研究承載着中國古代人民同疾病作鬥爭的經驗和理論知識。20世紀70年代，在黨中央“六·二六”指示及“中西醫結合”“開門辦科研”等指導精神的影響下，侯雲德遍閱中國傳統醫學典籍，對相關中藥進行基於現代科學的藥理研究。

1965年6月26日，毛澤東同志針對農村醫療衛生的落後面貌，指示衛生部“把醫療衛生工作的重點放到農村去”，爲廣大農民服務，解決長期以來農村一無醫二無藥的困境，保證人民羣衆的身體健康。1965年9月21日，衛生部根據指示印發了《關於把衛生工作重點放到農村的報告》，強調衛生工作重點在建立健全農村基層衛生組織上，同時也要保證農村藥品的需要，加強醫學科學研究。在新中國缺醫少藥的條件下，利用鄉村易見易得的中草藥便被提上了日程。1973年5月，侯雲德任中國醫學科學院病毒學研究所感冒氣管炎研究室主任，開始對呼吸道病毒相關的中藥進行基礎研究。侯雲德說：“曾傳言杜仲可預防感冒，板藍根可以抗病毒並治療腮腺炎，而且人云亦云，以書傳書。但均無可靠的實驗資料。”基於此，侯雲德秉持嚴謹求實的精神，堅持用科學的方法驗證傳統的中草藥是否具有治理療效。

侯雲德通過不斷地科學試驗，發現元代危亦林的《世醫得效方》中的“玉屏風散”對於防治流感有一定效果。玉屏風散的主藥是黃芪，具有益氣、療寒熱的功效。但是侯雲德並沒有侷限在古書中，而是以現代科學手段驗證黃芪等中藥的實際療效，並試圖探索和分析黃芪藥材本身的作用機制。他帶領同事對包括黃芪在內的幾十種中藥展開研究，分析它們是否具有防治副流感病毒的功效。他猜想：黃芪可能具有抗病毒的功效，而抗病毒的機制則來自它對干擾素的誘生能力。1973年，侯雲德在小白鼠身上試驗了包括黃芪在內的十幾種中藥，但當時未證明它們具有誘生干擾素的能力。1980年，侯雲德團隊發現黃芪可以輕微抑制仙台病毒等病毒的複製，並在臨牀上證實了在易感人羣中聯合使用黃芪和干擾素預防，可使流感發病人數降低50%左右。侯雲德通過嚴謹的科學論證，將中西醫學結合，發現了中醫藥的實用功效和醫學價值，爲預防流感病毒作出重要貢獻。

研製“干擾素”的科研超人

20世紀70年代，干擾素是世界醫學界研究的熱門領域，當時最先進的方法是用人血白蛋白來製取人白細胞干擾素，但是產量低、價格貴，難以被廣泛運用。每耗費8000毫升人血才能製取1毫克干擾素。1977年，侯雲德建立了抗病毒治療研究室並擔任該研究室主任，從事對干擾素製備的研究。侯雲德設想能否用人的全血來直接製備干擾素？那樣將會降低操作難度，避免血液浪費。1978年，侯雲德團隊發現臍帶血白細胞產生干擾素的滴度遠高於成人血白細胞，1980年，團隊改進了干擾素的生產方法，使得干擾素的提純效率大幅上升。儘管這種技術比人血白細胞誘生製備干擾素的效率高，但面對各地治療的實際需求，仍然存在產量不足的情況。

面對國內干擾素產量不足、價格昂貴的情況，侯雲德設想通過基因工程技術製備干擾素。“紙上得來終覺淺，絕知此事要躬行”，要想在國內研發基因工程技術，就必須瞭解國際干擾素領域最新的研究方向。1978 年10月至1979年5月，侯雲德分別造訪了位於瑞士和美國的干擾素研發機構，並參加了1979年4月22—24日在紐約召開的第二屆國際干擾素會議。在這些地方，侯雲德瞭解到了國際干擾素領域最前沿的研究方向。應用基因工程技術製備干擾素，需要解決的一個問題就是測定干擾素mRNA 的表達。侯雲德團隊通過查找文獻發現測定干擾素的mRNA需要非洲爪蟾的卵母細胞，但是國內並無此種動物。侯雲德團隊遭遇多次失敗後，最終找到北京養殖場的非洲鯽魚的卵母細胞代替，使得干擾素mRNA的轉譯成功表達。該方法被收錄在1981年出版的國際酶學權威書籍《酶學方法》中。

隨後的十多年裡，侯雲德帶領團隊又在干擾素的基因工程科研上取得許多新成就。綜觀侯雲德團隊取得的干擾素相關成果，“人基因工程α型干擾素系列產品的研製、生產與應用”於1993年獲得國家科學技術進步獎一等獎；“基因工程γ型干擾素系列產品的研製、中試生產及臨牀應用”於1996年獲得國家科學技術進步獎二等獎。中國疾病預防控制中心副主任樑曉峰這樣評價侯雲德研究干擾素的意義：“當時國內百廢待興，既沒有任何基因的克隆，更沒有任何從事基因工程研究或開發的成功經驗，可以說一切都要從零開始。侯先生的可貴之處在於攻堅克難，使我國基因工程製藥從無到有，從少到多，將理想一步步化爲現實，實現了跨越式的發展。”

“甲流”疫苗一劑還是兩劑？

2009年，全球暴發甲型H1N1流感病毒疫情，在國務院領導下，我國成立了由衛生部牽頭、38個部門組成的聯防聯控機制，侯雲德作爲專家組組長，針對防控中的關鍵科技難題，開展多學科協同攻關研究。在侯雲德的領導下，科研人員經過日夜奮戰，通過引入中醫藥並憑藉以往的經驗反覆測試，僅用87天就研製出了全球首個“甲流”疫苗，有效地阻止了疫情大規模暴發，反應速度之快，打破了世界紀錄。

“甲流”疫苗打一劑還是兩劑？這是當時專家們激烈討論的重要問題。當時世界衛生組織建議注射兩劑，侯雲德則依據長期積累的醫學經驗，結合新疫苗的抗體反應曲線和我國當時的疫苗生產能力和注射能力，堅定地提出了一次接種的免疫策略。

在疫苗臨牀試驗中，數據顯示老年人羣對此次的甲流病毒有一定的免疫記憶，一劑便可激活較強的保護性抗體，同時在一般人羣中一劑次疫苗可產生有效的保護性抗體。侯雲德說，在應對流感疫情時，除了要評估疫苗一劑次免疫保護效果外，還要充分考慮阻斷病毒傳播所需要的人羣接種率，並結合疫苗的生產和接種能力進行綜合判斷，否則免疫策略也難以實行。最終，這一方案大獲成功，世界衛生組織根據中國經驗修改了“打兩劑”的建議，認爲一次接種預防甲流是可行的。

中國醫學科學院病原生物學研究所所長金奇評價道：“侯雲德能夠做出方向性的判斷，靠的不是拍腦門，而是長期以來紮實的積累。”侯雲德憑藉科學的推論，結合我國的實際情況，在抗疫的關鍵時刻做出準確的判斷，充分體現了科學家實事求是、嚴謹求實，爲國家和人民着想的科學精神。

（素材提供：中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所，撰稿：趙宏利）

來源：中華口腔醫學雜誌

編輯：Jo