科學家發現人體細菌警報器，獲 25 萬大獎

一項獎金爲 25 萬美元、令人嚮往的研究獎項將被授予一位助力揭示某種蛋白質在人體免疫防禦中所起作用的科學家。

生物化學家陳志堅（Zhijian "James" Chen），身爲炎症研究中心主任以及德克薩斯大學西南醫學中心的分子生物學教授，榮獲了今年的拉斯克獎之一——該生物醫學研究獎項常被稱作“美國的諾貝爾獎”。

陳所領導的工作促成了一種關鍵酶——環鳥苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）的發現——它在體內猶如一個火警警報器。

但它並非由煙霧觸發，而是因對外來入侵者（比如病毒和細菌）的 DNA 作出反應而被激活。

在發現 cGAS 之前，科學家們不清楚這種 DNA 是怎樣觸發先天免疫系統的，而先天免疫系統乃是人體抵禦外來物質的第一道防線。

伊利亞·梅契尼科夫（Ilya Mechnikov），在 1908 年獲得諾貝爾獎，發現了吞噬作用，也就是一個細胞吞噬另一個細胞的這種現象。

在他的諾貝爾獎演講裡，梅契尼科夫指明，細菌 DNA 以某種方式喚醒了體內的“吞噬細胞保護大軍”——但在當時，無人知曉其中的機制。

在 21 世紀初進行的後續研究顯示，向細胞注射 DNA 會致使 干擾素 大量增加，干擾素是有助於阻止感染的免疫信號。隨後，科學家們發現了一組能夠產生這些干擾素的基因，他們把它稱作“干擾素基因刺激因子”（STING）。STING 並非直接感知外來 DNA，但不知何故，DNA 激活了 STING。

從 2012 年發表的一篇 論文起，陳和他的合作者終於開始填補這一系列事件中缺失的環節。第一個是環鳥苷酸-腺苷酸（cGAMP），當外來 DNA 潛伏在細胞中時，它會激活 STING。第二個是 cGAS，這是一種能使包括人類在內的哺乳動物細胞產生 cGAMP 的酶。

在人體的早期預警系統中，cGAS 本身即爲警報，它能檢測到外來 DNA，並以 cGAMP 的形式召喚增援力量。反過來，cGAMP 招募了“消防隊”——在此種情況下，指的是先天免疫系統，包括吞噬入侵者的細胞。

陳的團隊後來瞭解到，這個系統不僅能檢測到 DNA，還能檢測到逆轉錄病毒，HIV 就屬於這一類病毒。這些病毒包含RNA，它是 DNA 的遺傳近親。HIV 在躲避先天免疫系統這一方面堪稱高手——但當病毒被檢測到的時候，發現它的是 cGAS。

不幸的是，cGAS 警報系統並不總是有用的；在某些疾病的情況下，它可能會失去控制。

cGAS 在 自身免疫性疾病 中發揮作用，在這類疾病中免疫系統會錯誤地攻擊身體。cGAS 能夠檢測到在細胞液中漂浮的 DNA，這通常是感染的一個信號。我們人類自身的 DNA 通常整齊地包裝在稱爲細胞核和線粒體的區室中——但當細胞處於應激狀態時，DNA 可能會泄漏並最終出現在細胞的其他地方。

我們擁有能夠幫助分解逸出的 DNA 的酶，但在一些人身上，這些酶無法很好地發揮作用。陳和同事們發現，這種缺陷最終可能會觸發 cGAS 警報系統。這暗示着 cGAS 可能是控制這些有害免疫反應的關鍵所在。

“cGAS 不僅與自身免疫性疾病有關聯，還與衆多炎症性疾病有關，其中包括年齡相關性黃斑變性以及神經系統疾病，像帕金森病、阿爾茨海默病和肌萎縮側索硬化症，”拉斯克獎獲得者在一份聲明中寫道。“因此，平息 cGAS-cGAMP-STING 通路可能對廣泛的疾病有益。

陳榮獲了 2024 年阿爾伯特·拉斯克基礎醫學研究獎。

今年還頒發了另外兩個拉斯克獎——一個是臨牀研究獎，一個是公共服務獎。第一個獎頒給了喬爾·哈伯納、洛特·比耶雷·克努森和斯韋特蘭娜·莫約索夫，原因是他們發現並研發了模擬激素胰高血糖素樣肽 1 的藥物，像用於治療肥胖症的司美格魯肽。第二個獎授予了誇雷沙·阿卜杜勒·卡里姆和薩利姆·阿卜杜勒·卡里姆博士，他們的工作在預防和治療艾滋病病毒方面發揮了重要作用。

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