抗癌藥中場戰事

從古至今，癌症如同陰影般伴隨着人類。與癌症的這場漫長的鬥爭中，無數的新技術、新療法不斷涌現，雖取得一些成績，但遠未到達終點。

自首個腫瘤根治手術誕生至今的139年中，抗癌手段在不斷演進。在過去的幾十年裡，從最開始的放射性療法，到如今的靶向治療和免疫治療，醫學界對癌症的瞭解和治療手段發生了巨大的變化，生物靶向、如新型療法、抗體偶聯藥物（ADC）、免疫治療等多種治療手段在部分癌症的治療中展現出強勁的治療效果，癌症患者的生存期越來越長。

據《Nature》子刊《Nature Reviews Drug Discovery》於2023年7月披露的一項數據顯示，2000年1月-2022年10月，共有206種不同的腫瘤學產品獲得了573項腫瘤適應症在美國食品藥品監督管理局（FDA）獲得批准，其中50項爲細胞毒性藥物，277項爲靶向藥物，246項爲靶向生物製劑。自2015年以來，獲批最多的是肺癌、淋巴瘤、泌尿生殖系統癌症、乳腺癌和白血病，在過去8年中，這幾種癌症的每一種藥物的獲批量均超過了35個。

在相當長的一段人類抗癌歷程裡，歐美藥企佔據着主導地位。隨着2000年中國加入WTO，原研藥纔開始逐漸被重視。雖然起步較晚，但國內藥企已成爲全球抗癌藥研發中不可忽視的重要力量。當前，靶向藥物的開發也是國內藥企的最主要研發方向之一。

“靶向藥物以癌細胞上的驅動基因作爲靶點，抑制腫瘤的生長和擴散，比起傳統藥物更爲精準，也不會殺傷健康細胞。”11月6日，某國內頭部藥企資深研發人員劉浩（化名）告訴時代週報記者。

爲了提高中國製藥的質量，2015年，政府出臺促進創新藥研發和仿製藥質量提升的政策，並拉開了藥監繫統近10年最大力度的改革大幕，重點提高藥品審評審批速度。2015年是中國創新藥發展史上的重要節點，這一年被譽爲中國創新藥元年，中國創新藥自此進入井噴式發展時代。

2018年，中國藥企終於敲開了原研靶向抗癌藥的大門。和黃醫藥（00013.HK）旗下的轉移性結直腸癌治療藥物呋喹替尼膠囊（愛優特）正式在中國獲批上市。呋喹替尼是國產1.1類化學新藥，100%的國產新藥，是首個從發現到上市申請都在中國完成的藥物，也是我國抗癌靶向藥從仿製、自主研製向自主研發邁進的重要標誌。

2019年，中國藥企在研發抗癌藥的道路上又取得了新的突破。2019年，百濟神州（688235.SH）旗下的澤布替尼在美國獲批。這標誌着，澤布替尼成爲迄今爲止第一款完全由中國企業自主研發、在美國獲FDA批准上市的抗癌新藥（小分子化學藥物），實現中國原研新藥出海“零的突破”。

在國內市場，國產抗腫瘤單抗生物類似藥則在加速進口替代。據平安證券研報，2022年樣本醫院抗腫瘤藥物TOP10品種中，貝伐珠當抗位居第一，年銷售額爲22.20億元。

靶向VEGF受體的貝伐珠單抗是醫藥巨頭羅氏的重磅單品，2017年進入我國醫保後，銷售額逐年增長，2019年銷售額達15.55億元，同比增長55.6%。但隨着2019年底齊魯製藥和2021年信達生物（01801.HK）的貝伐珠單抗生物類似藥獲批上市，羅氏原研藥市場份額逐步被壓縮，2023Q1羅氏貝伐珠單抗市場份額佔比縮小至24.0%。

“‘出海’會是國內藥企接下來的關鍵詞。中國已經是全球重要的臨牀實驗中心，在細胞治療、ADC等領域也已經具備國際領先的水平，但在短時間內，國內以仿製藥爲主、缺乏機制創新的藥物的現狀仍然難以改變。”李浩說。

中國藥企衝擊“藥王”PD-1

2018年，電影《我不是藥神》的爆火讓不少觀衆對電影中的“神藥”格列寧印象深刻。而在現實中，這款藥物的原型正是國際巨頭諾華製藥（NVS.NYSE）的明星產品伊馬替尼（格列衛）。

伊馬替尼的研發始於1988年，於2001年正式在美國上市，耗時13年。作爲全球首個靶向癌基因的小分子藥物，伊馬替尼是劃時代的，它真正將慢性粒細胞白血病從一種快速致命的疾病轉變爲可控的慢性疾病。“任何一個藥企都希望能復刻出這樣的‘奇蹟’，但這個既需要運氣，也需要大量的資金投入。”李浩說。

除了伊馬替尼外，另一個具有代表性的抗腫瘤藥物，則是以默沙東（MRK.NYSE）開發的帕博利珠單抗（K藥）爲代表的PD-1/L1腫瘤免疫治療藥物，充分利用人體自身的免疫系統抵禦、抗擊癌症。2023年上半年，K藥憑藉120.65億美元的銷售額登頂，有望繼續蟬聯2023年“藥王”寶座。

當前，PD-1/L1是目前最爲主流的癌症研發靶點之一。中國的“PD-1四小龍”君實生物（688180.SH）、信達生物、恆瑞醫藥（600276.SH）和百濟神州也已走上世界舞臺。在2023年10月舉行的歐洲腫瘤內科學會（2023 ESMO）上，8家中國企業的PD-1藥物研究成果入選。

今年10月29日，君實生物宣佈，由公司自主研發的PD-1單抗藥物特瑞普利單抗的生物製品許可申請於近日獲得FDA批准，這也成爲FDA批准上市的首箇中國自主研發和生產的創新生物藥。

而此次君實生物獲批FDA的藥物特瑞普利單抗從2012年立項至今，到2018年獲國家藥監局批准成爲首個國產PD-1單抗藥物，再到如今獲FDA批准，已花費了10餘年時間。2023年半年報顯示，君實生物上半年總營收6.68億元，其中特瑞普利單抗收入約4.47億元，同比增長約50%。這意味着特瑞普利單抗貢獻了公司上半年約66%的營收。

同時，PD-1/L1也是公認的“內卷之王”，賽道競爭激烈。截至2023年6月，國內市場已有16個PD-1/L1產品獲批上市，其中PD-1獲批上市10款（8款國產，2款進口），國內仍有上百家企業涉足PD-1研發。

激烈的市場競爭，也使得中國藥企加速出海獲取海外的市場份額。君實生物高級副總裁姚盛在接受媒體採訪時表示，根據合作伙伴Coherus的預估，美國每年新發的鼻咽癌患者在2000例左右，預計特瑞普利單抗在美國的年銷售峰值可以達到2億美元。

押注ADC等關鍵技術

由於抗癌藥研發高投入、長週期、風險大的特性，越是原創性的創新，失敗的風險越大。

據塔夫特藥物發展研究中心的數據，一款新藥的面市從藥物發現到獲得FDA批准，平均大約需要10～15年的時間，開發一個新藥的平均成本大約爲25.6億美元。一款新抗癌藥，從研發到上市，中間會經歷多個環節。

這也要求藥企往往要提前押注技術路線，若判斷錯誤，則有“血本無歸”的風險。多位藥企負責人在接受時代週報記者採訪時表示，ADC、免疫基因療法有望在未來的抗癌藥研發中扮演關鍵角色。

“ADC是近年全球抗癌藥研發最熱點的技術領域，主要源自於巨大的未滿足治療需求、長期的技術積累和成藥性研究，並且在臨牀轉化中展現了令人驚歎的療效，使得ADC有望成爲腫瘤患者一線治療藥物。”11月5日，科倫博泰（06990.HK）總經理葛均友在接受時代週報記者專訪時表示。

葛均友表示，DS8201作爲ADC領域的跨時代產品，在HER2陽性經治乳腺癌中達到80%以上客觀緩解率（ORR），顯著延長了患者的生存時間，持續引領全球製藥工業界ADC藥物的開發浪潮。科倫博泰的SKB264也是這一類別的創新藥，即將申報上市。

ADC被譽爲腫瘤的“生物導彈”，由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和小分子細胞毒藥物通過連接子偶聯而成，兼具傳統小分子化療的強大殺傷效應及抗體藥物的腫瘤靶向性。

據Insight數據庫，截至2022年底，全球已有317款ADC新藥進入臨牀階段。在國內，有99款ADC新藥進入臨牀階段。此外，有20款ADC 新藥首次啓動臨牀。

ADC的潛力也受到了資本市場的認可。2023年以來，ADC領域已有超過10起重磅授權交易案例。10月21日，翰森製藥（03692.HK）宣佈，與GSK達成合作，授予對方自研 B7-H4 ADC 新藥 HS-20089 的全球獨佔許可（不含中國大陸、香港、澳門及臺灣地區）。根據協議，翰森製藥將收取8500萬美元首付款，並有資格收取最多14.85億美元的成功里程碑付款。

“ADC雖然被行業內集體看好，但技術難度不容小覷，對純化等技術要求和藥代動力學等領域都有着很高的要求，仍然有很長的路要走。”李浩表示。

“醫學科技在不斷髮展，我們對癌症的認識也在不斷加深。免疫療法等新的治療手段正在逐漸改變我們對癌症的治療方式。”葛均友說，隨着基因組學、蛋白質組學等新興學科的發展，將有可能更加深入地瞭解癌症的發病機制，從而爲癌症的治療提供新的思路和方法。

撰文丨鄧宇晨

編輯丨邱月燁

版式丨陳溪清

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