HER2低表達乳腺癌的精準診療已成爲臨牀關注重點，期待更多新證據的涌現

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新型ADC藥物已經開啓HER2低表達乳腺癌靶向治療先河，更多新證據涌現或進一步拓展獲益人羣邊界。

目前，針對HER2的多種靶向藥物已經顯著改善了早期及晚期HER2陽性乳腺癌的臨牀預後。而在乳腺癌中，約45%-55%呈現HER2低表達狀態，即免疫組化（IHC）１＋，或IHC ２＋且原位雜交（ISH）HER2基因無擴增[1]。隨着新型ADC藥物在HER2低表達乳腺癌患者中療效的確立，HER2低表達已成爲乳腺癌新的靶向治療亞型。鑑於HER2低表達相較於HER2 0表達的生存預後和對多種療法效果存在一定差異，在臨牀實踐中，應對HER2低表達人羣的精準診療予以充分重視和關注。

2024年美國臨牀腫瘤學會(ASCO)年會將於2024年5月31日至6月4日在美國伊利諾伊州芝加哥舉行，本次大會中新型ADC藥物在HER2低表達乳腺癌領域中的研究進展備受矚目，研究結果或爲HER2低表達精準診療提供更多循證依據。

HER2低表達的預後預測價值

早期乳腺癌中，HER2低表達與HER2 IHC 0相比是否生存更優結果不一，薈萃分析提示前者無病生存期（DFS）和總生存期（OS）更好，大型數據庫顯示前者OS更佳，但差異很小，部分小型研究則未能顯示兩者差異；但就新輔助治療而言，前者病理學完全緩解（pCR）率往往更低，部分證據表明僅在未達pCR的患者中，HER2低表達提示有更好的生存預後[2,3]。

HER2低表達可視爲一種新治療分型，對於晚期患者，HER2低表達提示可從T-DXd等新型抗HER2 ADC治療中獲益，其與檢測的樣本類型（空芯針標本/手術標本）無關[4]。部分數據顯示，基於復發轉移而非原發病竈評估的HER2低表達相較HER2 IHC 0才更具有OS長的預測價值，且該結論僅在ER陰性人羣中成立[5]。

原發病竈或復發轉移後任何時間點檢測到的HER2低表達狀態均提示可嘗試T-DXd等新型抗HER2 ADC，如前病程中樣本檢測均僅爲HER2 IHC 0，可考慮再活檢以重新評估[6]。

HER2低表達的檢測與判定

根據《中國臨牀腫瘤學會(CSCO)乳腺癌診療指南 2024版》[7]，HER2低表達的檢測仍遵循現有HER2檢測流程，即對乳腺浸潤性癌病例進行HER2免疫組織化學染色，HER2 2+病例應進一步進行原位雜交檢測。HER2檢測參考目前版本中國《乳腺癌HER2檢測指南（2019版）》《靶向HER2乳腺癌臨牀診療專家共識（2023版）》《ASCO/CAP（2023版）》。HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH無擴增者定義爲HER2低表達。

HER2低表達的判定應注意對IHC 0以及IHC 1+的區分[6,7]。病理醫生在日常判讀中應額外注意以下幾點：（1）嚴格按照現有HER2檢測指南中標準進行判讀，注意對於細胞膜染色完整度、強弱以及百分比的判定。（2）應在顯微鏡高倍鏡下區分判定IHC 0 和IHC 1+。（3）對於IHC 0/1+臨界值附近的病例，考慮引入第二名病理醫生精心判讀。（4）應關注HER2檢測全流程的質控。

標本的類型（空芯針標本/手術標本）、獲取部位、處理方式等都可能影響HER2低表達的判定[6]。HER2低表達具有時空異質性，同一部位不同時間或者同一時間不同部位的檢測結果可以不同[6]。國外有研究表明[8]，對於三陰性乳腺癌（TNBC），隨着重複活檢次數增加，HER2低表達判定的累積頻率會不斷增加。儘管HER2低表達具有異質性，根據DESTINY-Breast04研究入組患者的樣本特徵分析數據[4]，不管是來源於原發竈/轉移竈、活檢/手術切除、存檔/新鮮採集組織、2014-2018/2019或之後採集的腫瘤樣本，只要其HER2評分爲低表達，接受T-DXd治療相比化療組均有顯著PFS獲益，與總人羣趨勢一致。2023年發佈的《ESMO專家共識聲明：HER2低表達乳腺癌的定義、診斷和管理》[6]也對此話題進行了明確建議：T-DXd治療可根據原發腫瘤或轉移後任何點的HER2低表達狀態。如果整個病程僅呈現HER2 0表達狀態，建議再次活檢以重新評估HER2表達水平。

在報告HER2檢測結果時，應保持與現有HER2乳腺癌檢測指南一致的命名規範[6,7]。HER2 IHC評分（0、1+、2+或3+）應始終清晰的包含在報告中，有助於臨牀醫師確定該病例是否符合T-DXd的適應證，或者是否適合HER2低表達的其他藥物臨牀試驗。在病理報告中採用“HER2低表達”並不是必需，但在臨牀實踐中使用其解釋疾病HER2狀態是合理的。病理報告中是否採用“HER2低表達”或者增加HER2低表達相關定義註釋，可由臨牀病理討論決定。

基於現階段HER2低表達乳腺癌的診療數據，具有臨牀意義的HER2表達下限值可能發生變化。鑑於HER2 IHC 0患者也能從新型抗HER2 ADC治療中獲益，因此，IHC 0患者將進一步分爲HER2 ultralow（0 [1]。當然這還需要更多前瞻性臨牀試驗的驗證。

HER2低表達晚期乳腺癌的治療

在HR陽性乳腺癌中，HER2低表達患者約佔55%-65%[1]。針對HR+/HER2低表達患者，應先參照HR陽性患者的方案，推薦 CDK4/6抑制劑爲主的內分泌治療或紫杉爲主的化療，在CDK4/6抑制劑治療失敗後，可考慮ADC藥物。

在DESTINY-Breast04研究[9]中，納入了89.6%的HR+/HER2低表達患者，這些患者晚期階段接受過內分泌治療和1-2線化療；TROPiCS-02研究[10]中也納入了接受過內分泌治療和2-4線化療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。基於臨牀試驗入組人羣和指南推薦，轉移性HR+/HER2-乳腺癌患者在應用ADC藥物時，可以考慮將T-DXd用在較前線，作爲HER2低表達患者≥2線治療，而SG則作爲此類患者的較後線治療[7,9,10]。此外，目前沒有生物學依據表明在交叉使用T-DXd和SG兩種ADC藥物存在耐藥情況[11]。

在HR陰性乳腺癌中，HER2低表達患者約佔35%[1]。針對HR-/HER2低表達患者應先參照TNBC治療，推薦化療或化療聯合免疫治療，一線治療失敗後，應首選ADC治療，可以選擇T-DXd和SG[1]。在轉移性TNBC患者中，T-DXd（HER2低表達）和SG均可作爲≥2線治療的合理選擇，臨牀醫師可根據指南推薦、研究數據、用藥便捷性、耐受性等多種因素，個體化制定治療方案[11]。

總結與展望

HER2低表達乳腺癌已然成爲乳腺癌診療領域的熱點議題。期待隨着越來越多循證證據的積累，針對HER2低表達乳腺癌的診療將逐步實現更加精細化和規範化的管理，更大程度造福更多乳腺癌患者。

參考文獻：

[1]《人表皮生長因子受體2低表達乳腺癌臨牀診療共識（2022版）》

[2]Gampenrieder SP, Dezentjé V, Lambertini M, et al. Influence of HER2 expression on prognosis in metastatic triple-negative breast cancer-results from an international, multicenter analysis coordinated by the AGMT Study Group. ESMO Open. 2023 Feb;8(1):100747.

[3]Ergun Y, Akagunduz B, Karacin C, et al. The Effect of HER2-Low Status on Pathological Complete Response and Survival in Triple-Negative Breast Cancer: A Systemic Review and Meta-Analysis. Clin Breast Cancer. 2023 Aug;23(6):567-575.

[4]Prat A, Modi S, Tsurutani JJ, et al. Determination of HER2-low status in tumors of patients with unresectable and/or metastatic breast cancer in DESTINY-Breast04. 2022 SABCS. HER2-18.

[5]劉暢,何建坤,商久妍,等. 乳腺癌原發竈與復發/轉移竈HER2低表達狀態變化[J]. 中華病理學雜誌,2023,52(9):912-917.

[6]《ESMO專家共識聲明：HER2低表達乳腺癌的定義、診斷和管理》

[7]《中國臨牀腫瘤學會(CSCO)乳腺癌診療指南2024版》

[8]Bar Y, Dedeoglu AS, Fell GG, et al. Dynamic HER2-low status among patients with triple negative breast cancer (TNBC): The impact of repeat biopsies. 2023 ASCO. 1005.

[9]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2 low advanced breast cancer[J]. N Engl J Med,2022,387（1）:9-20.

[10]Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023 Oct 21;402(10411):1423-1433.

[11]張軍. 劉強. 中華內分泌外科雜誌, 2023, 17(5): 630-634.

審批編號：CN-136370，過期日期：2025-7-31

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