耿美玉團隊最新論文，揭示國產阿爾茨海默病新藥GV-971靶向腸道細菌的治療機制

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

題圖爲耿美玉團隊，左三爲耿美玉研究員

2019年11月2日，中國國家藥品監督管理局有條件批准了我國自主研發的阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊（代號GV-971，商品名“九期一”）上市，用於治療輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能，這是國際上首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。

GV-971是以海洋褐藻提取物爲原製備獲得的低分子酸性寡糖化合物，由中國科學院上海藥物所耿美玉研究員團隊聯合上海綠谷製藥有限公司開發。此前，耿美玉團隊在Cell Research期刊發表論文 【1】 ，該研究指出，GV-971通過抑制腸道菌羣失調和相關的苯丙氨酸/異亮氨酸積累，控制神經炎症並逆轉認知損害，強調了腸道菌羣失調促進的神經炎症在阿爾茨海默病進展中的作用，並提出了通過重塑腸道菌羣來治療阿爾茨海默病的新策略。

然而，該研究提出的GV-971通過靶向腦-腸軸來發揮對阿爾茨海默病的治療效果，受到部分質疑，例如饒毅教授曾在Cell Research期刊發文提出問題，他表示：“從未見過一種藥物有如此多的靶點來治療或緩解一種疾病” 【2】 。耿美玉在Cell Research期刊發文迴應道：一種藥物通過多個途徑發揮治療效果並不罕見，例如二甲雙胍 【3】 。 2021年5月，綠谷製藥啓動了GV-971治療阿爾茨海默病的國際多中心3期臨牀試驗，但一年後，綠谷製藥宣佈提前終止了這一臨牀試驗。

2024年11月19日，中國科學院上海藥物所耿美玉團隊 （王薪懿博士和謝作權博士爲共同第一作者） 在Cell Discovery期刊發表了題爲：Sodium oligomannate disrupts the adherence of Rib high bacteria to gut epithelia to block SAA-triggered Th1 inflammation in 5XFAD transgenic mice 的研究論文 【4】 。

該研究在阿爾茨海默病小鼠模型5XFAD中發現，GV-971通過破壞一種 Rib high 腸道細菌對腸上皮的黏附，從而阻斷阿爾茨海默病小鼠模型中血清澱粉樣蛋白A（SAA）觸發的輔助性T淋巴細胞1型（Th1）炎症。該研究進一步揭示了腸道細菌與阿爾茨海默病進展之間的分子聯繫，以及GV-971靶向“腦-腸軸”治療阿爾茨海默病的機制。

腸道菌羣失調與阿爾茨海默病（AD）的進展密切相關。 研究發現，干預腸道菌羣多樣性和組成可以減少β-澱粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積，並改變斑塊局部小膠質細胞的形態和激活狀態，這引起了人們對微生物組在阿爾茨海默病發病機制中的作用的研究興趣

近年來，微生物領域的多組學測序技術取得了顯著進展，使得我們可以在屬和種水平上鑑定阿爾茨海默病相關腸道菌羣變化。 與此同時，越來越多的研究揭示了微生物影響大腦的機制 。 微生物組相關的代謝、免疫和神經化學因素最終都會影響神經系統。例如，在阿爾茨海默病中，產生丁酸鹽的細菌的改變與T細胞失衡、上皮屏障滲漏（腸漏症）和細菌移位增加相關，各種細菌代謝物（包括短鏈脂肪酸、犬尿氨酸和氨基酸）已被發現是與阿爾茨海默病發生相關的免疫細胞的神經遞質前體或能量來源。

儘管研究取得了進展，但由於阿爾茨海默病發病機制的複雜性和疾病的微妙和進化性質，腸道失衡與阿爾茨海默病之間的內在聯繫仍不清楚。事實上，阿爾茨海默病的不同階段表現出不同的腸道微生物羣失衡，導致隨着疾病發展，微生物組組成發生階段特異性變化。因此，準確闡明阿爾茨海默病不同階段腸道菌羣與宿主之間的相互作用，以及不同階段特異性代謝物的變化和外周炎症狀態，對於理解阿爾茨海默病發病中腸道菌羣失調的因果機制至關重要。

耿美玉團隊此前在Cell Research期刊發表的研究顯示 【1】 ，阿爾茨海默病治療藥物GV971可以糾正5XFAD小鼠（一種阿爾茨海默病小鼠模型）的腸道菌羣失衡以及相關的苯丙氨酸和異亮氨酸水平變化。這些效應與減少輔助性T淋巴細胞1型 （Th1） 向大腦內浸潤、減少神經炎症和Aβ沉積以及增強認知能力有關。

而最近，芝加哥大學的研究人員在Molecular Neurodegeneration期刊發表論文 【5】 ，顯示了GV-971能夠調控腸道微生物羣，減少大腦澱粉樣變性和反應性小膠質細胞。

儘管GV-971的治療前景和機制取得了進展，但其潛在機制尚不完全清楚。具體而言，目前尚不清楚GV-971如何重塑腸道微生物組（哪些細菌種類在其治療獲益中發揮了重要作用），以及細菌代謝產物如何觸發Th1細胞的激活。此外，上述發現主要見於36周齡的小鼠模型。那麼，這些變化如何在36周以上的年齡中表現出來，以及不同階段是否表現出不同的特徵？

在這項最新研究中，研究團隊使用了41周齡的5XFAD小鼠模型，以深入瞭解與阿爾茨海默病進展相關的腸道微生物組改變和特異性Th1細胞激活之間的分子關聯。

利用宏基因組學，研究團隊深入分析了細菌物種水平的變化，從中確定了一種鼠乳桿菌（Lactobacillus murinus） 菌株，該菌株高表達含Rib重複序列的黏附素（Ribhigh-L.m.），該菌株特別在5XFAD小鼠中富集。

從機制上來說，Rib high -L.m.菌株黏附於腸上皮上調糞便代謝物，尤其是乳酸。過量的乳酸通過GPR81-NFκB軸刺激腸上皮細胞產生血清澱粉樣蛋白A（SAA），促進外周Th1激活。此外，GV-971破壞Ribhigh-L.m.菌株的黏附，通過與Rib直接結合，從而糾正了過量的乳酸，減少了SAA，從而減輕了SAA促進的Th1炎症。

總的來說，該研究進一步揭示了腸道細菌與阿爾茨海默病進展之間的分子聯繫，以及GV-971靶向“腦-腸軸”治療阿爾茨海默病的機制。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41422-019-0216-x

2. https://www.nature.com/articles/s41422-020-0344-3

3. https://www.nature.com/articles/s41422-020-0377-7

4. https://www.nature.com/articles/s41421-024-00725-5

5. https://link.springer.com/article/10.1186/s13024-023-00700-w