董晨院士：免疫疾病解碼進入“3.0時代”

免疫學的發展，首先是細胞層面。上世紀80年代末90年代初，分子免疫學出現，以我的博士後導師爲代表的一批學者通過分子生物學手段和分析分子機理理解免疫系統和免疫反應。如今的免疫學，仍是在細胞和分子免疫學的大方向上發展。我們是否即將迎來“免疫3.0時代”？

“免疫3.0時代”即計算免疫學或數碼免疫學時代，這非常值得期待。在日常生活、工作中，我們越來越多地使用生物計算、生物信息學的方法，每個人都產生大量數據,都可以通過智能手機或手錶實時監控心跳、脈搏等，而生物計算分析可以告訴我們這些數據是否有利用價值。

CD4+T細胞在人體中不可或缺

衆所周知，免疫系統的功能是基於體液免疫和細胞免疫，跟B細胞和T細胞息息相關。細胞免疫學時代，免疫學家發現了負責產生抗體的B細胞，同時也發現了T細胞，比如CD4+T細胞可以調控不同的免疫應答。尤其是HIV病毒的出現，使我們認識到CD4+T細胞在人體中不可或缺。

1986年，美國DNAX研究所的兩位科學家發現，CD4+T細胞可以分成兩個亞羣，分別爲Th1細胞、Th2細胞。當時的認知是，Th1細胞誘導炎症，調控炎症反應；Th2細胞調控體液免疫，使B細胞產生抗體——因爲Th2細胞分泌的細胞因子IL-4對B細胞的增殖和活化具有關鍵性調節作用。

隨着研究越來越深入，大家發現，Th2細胞介導的免疫應答一般針對寄生蟲類病菌。Th2細胞能夠刺激B細胞產生IgE抗體，而其分泌的另一種細胞因子IL5能夠招募帶有IgE受體的炎症細胞進入組織。如此一來，這些炎症細胞通過IgE受體-IgE抗體和抗原結合，從而將寄生蟲消滅。

Th1細胞則是在抗胞內細菌和病毒的免疫應答中起到了至關重要的作用。如Th1細胞分泌的IFNg可以促進巨噬細胞活化，有效提高組織細胞的抗原遞呈能力，因此Th1細胞介導細胞免疫。而CD4+T細胞能夠調控針對胞內和胞外病原菌的免疫應答，因此我們最初把免疫調節和免疫反應分成了1型和2型。基於此，自身免疫性疾病在當時被劃爲1型疾病，過敏性疾病被劃爲2型疾病。

發現兩個T細胞新亞型

然而，2000年前後，免疫學界開始質疑將免疫疾病分爲兩大類是否太過簡單，尤其是自身免疫性疾病到底受何種T細胞和細胞因子調控尚不清楚。

經過數年努力，科學家發現，多種新的基因和新的細胞因子在免疫應答中起到關鍵作用，大家試圖把這些新發現納入原有的解碼分類，卻行不通。之後十年，又出現了兩個新的T細胞亞型。

一是2005年，我們和其他實驗室提出第三個CD4+T細胞亞型，即Th17細胞。這類細胞主要通過分泌IL17、IL17F發揮功能。Th17細胞高表達IL23受體，IL23是天然免疫系統分泌的細胞因子，用以調控T細胞。2008年，有針對IL17抗體藥物進入臨牀試驗，2015年正式通過批准。

因此，免疫應答的分類從兩種變成了三種。我們當時提出，Th17細胞和相關的細胞因子能夠調控炎症反應，尤其是調控以中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞爲主的一類細胞。

一些免疫缺陷患者由於體內沒有Th17細胞，或對Th17細胞因子不應答，因此其體內病毒雖然能夠清除，但是容易發生真菌和胞外細菌感染。這說明還有第三種炎症反應，三種反應參與的炎症細胞種類不同、病原體不同，相應的治療方式也就不一樣。

但針對這三類炎症反應靶點的藥物仍然無法解決很多臨牀上的問題，比如紅斑狼瘡和類風溼關節炎。這些疾病都有一個顯著的特徵，即患者體內有大量的自身抗體。近期研究發現，清除B細胞對這類疾病有一定的治療效果,包括自身免疫性神經炎症，但對類風溼關節炎的治療效果欠佳。

過去通常認爲，由自身抗體產生的疾病便是2型疾病，但臨牀發現阻斷IL-4對這些疾病的進展沒有任何遏制。因此學界開始探索CD4+T細胞是如何調控B細胞產生抗體的。其實，B細胞產生抗體與germinal center（生髮中心）有關。生髮中心裡的T細胞，叫做T follicular helper（Tfh）。最初，大家發現並不能將Tfh納入已有的T細胞三個亞型中，因此包括我們在內的一些實驗室開始試圖解釋這一類T細胞在免疫應答中扮演的角色。

2008年，我們提出Tfh既不是1型，也不是2型、3型，而是4型。2009年，多個實驗室發現Tfh表達Bcl6轉錄因子，並且若T細胞缺失，此轉錄因子就無法產生生髮中心。這些研究正式從遺傳學、分子生物學角度確立了Tfh屬於第四類亞型。這類細胞跟多種疾病的發生密切相關。

首先，Tfh是抗感染免疫應答反應中必不可少的一類細胞。小鼠模型證明，Tfh細胞缺陷會導致機體更易感染病原體，包括細菌和病毒。迄今爲止的研究都表明，這類細胞在所有病菌感染中都扮演重要角色，因爲它可以調控體液免疫和抗體產生。其次，Tfh與產生自身抗體的自身免疫性疾病密切相關。第三，Tfh細胞容易變異爲腫瘤細胞，比如AITL。此外，生髮中心容易導致B細胞腫瘤，而Tfh細胞可能也與這類腫瘤有關。

早期國內風溼科的一些研究證明了外周血液中Tfh細胞的增加與這些疾病進展有一定的關聯性。但是，要闡明疾病進展是否由Tfh細胞所致，還需要實驗免疫學家通過實驗證實因果關係。

2018年，我們實驗室發現乾燥症（一種比較典型的帶有自身抗體的自身免疫性疾病）小鼠模型中，如果缺失了Tfh細胞，小鼠便不會產生自身抗體，生髮中心反應也消失了，唾液腺中淋巴細胞的浸潤也相應消失。這項研究說明Tfh細胞調控體液酶，自身抗體的產生對於這類疾病的發生進展至關重要。

探索疾病生物標誌物

一直以來，我們試圖解碼免疫疾病，最初有Th1、Th2細胞，隨後又有了Th17、Tfh細胞。事實上，T細胞並不是我們體內唯一調控免疫應答和炎症的細胞，研究表明天然淋巴細胞和調節性T細胞分成若干亞型。它們在一定程度上相似，但是在不同的免疫反應中卻發揮不同作用，意義也不一樣。

在免疫反應時空裡，在不同組織、感染或組織損傷的不同時期，參與的免疫細胞並不同。天然淋巴細胞通常是在黏膜屏障受損或遭受感染的早期發揮功能，而CD4+T細胞則是在晚期，因爲其需要完成淋巴結活化和組織遷移的過程，而且帶有免疫記憶的特徵。此外，調節性T細胞往往也是在淋巴結髮育而成，對相關炎症有負向調控作用，從而避免機體炎症反應太過強烈，預防機體產生細胞因子風暴。因此，對免疫機理的認識，有助於我們從Th細胞、免疫調節和炎症類型上跨科室地理解和治療不同的疾病。

去年我曾畫過一幅“免疫2.0時代”對於免疫細胞亞型的認知圖。這個模型將來是否會有改變？我認爲變是永恆的，不變是暫時的。因爲有新興的技術出現，我們可以從單細胞層面，對不同組織和不同時間點的免疫細胞進行更深入的分析，從而看到細胞更多的側面和可塑性，不同時空的細胞表型也會有所不同。

我們要對疾病背後的發生機理和免疫學調控機制進行解碼。只有先了解這些機制，藥物才能在多種疾病、跨臨牀科室的適應症中得到應用。與此同時，還有一個重大任務是探索與各型疾病相關的生物標誌物，據此可以知悉所碰到的疾病到底是1型、2型、3型，甚至是100型。以後的醫學生，不僅要把疾病熟記於心，還要掌握我們解碼的疾病生物標誌物。未來，醫生有可能是AI，而不一定是活生生的人。

(作者系中國科學院院士)

原文載於《醫學科學報》 (2022-10-28 第3版 聚焦)