膽固醇專家張大元獲選中研院院士 笑稱「最重要研究是發現了太太」

第34屆院士張大元（右）伉儷出席，他形容太太是他最好的發現。記者賴昀岫／攝影

中研院院士會議今天選出第34屆院士暨名譽院士，其中一位是美國達特茅斯大學生化系教授張大元，他的專長是膽固醇代謝調控在人體健康與疾病角色，對於動脈粥狀硬化症、肥胖症、阿茲海默症等疾病治療帶來曙光，他和同爲研究人員的妻子一起到場，兩人鶼鰈情深，他笑說這樣的組合是「小姐與流氓」。

第34屆中研院院士共28人，其中6人來自生命科學領域，分別爲哈佛醫學院麻薩諸塞州總醫院遺傳學教授李純慧、美國達特茅斯大學生化系教授張大元、加州大學舊金山分校病理科教授黃金生、國立中興大學中興講座教授楊長賢、洛杉磯加州大學神經外科教授兼系主任廖敏妃和中央研究院分子生物研究所特聘研究員蔡宜芳。

中央研究院院士、第35次院士會議生命科學組召集人龔行健形容，張大元是世界公認膽固醇專家，他發現的酵素膽固醇醯基轉移酶1（ACAT1），可說是開啓膽固醇調控的新頁，同時也在化學、生物學與醫學領域有重要意義。

張大元分享當選心情時，打趣形容自己的名字，就是打麻將「大三元」的大元，，工作上最重要的成就都歸功老婆，他笑說，「基本上，我是完全靠老婆」，且自嘲個性宛如野狗、流氓一般，但他很會唱歌，喜歡音樂的太太因此決定嫁給他，他也誇夫人擁有很好的歌喉，笑說兩人的組合彷彿「小姐與流氓」。

張大元說，他的太太相當富有同情心，老公只要這個不會、那個不行，她就會來幫忙，不會見死不救，「所以我就裝作什麼都不會」，兩人在學校工作40、50年，「She was my best scientific discovery」，直言自己最重要的研究，就是發現了太太。

曾有14位諾貝爾獎得主，致力於膽固醇相關研究，作爲他們研究生涯的重要組成，張大元的開創性貢獻深遠影響膽固醇生物學，他的研究或創作的重要貢獻，包括突破性體細胞遺傳學方法、Acat1基因的識別和ACAT生物化學和醫學生理學，並在2021年當選美國國家科學院院士，也在2002至2017年間，在臺灣的國家衛生研究所擔任生物技術和藥物研究所審查委員會成員。

張大元於1977年在華盛頓大學醫學院羅伊·瓦格洛斯實驗室的博士後研究期間，開啓了一項創新的膽固醇生物學研究之旅，後來在默克研究實驗室繼續進行。他的開創性工作涉及對中國倉鼠卵巢(CHO)細胞進行誘變，從而分離出第一個需要膽固醇的突變體，稱爲215突變體(1977)。這種方法揭示了從誘變的哺乳動物細胞中，選擇性地識別特定膽固醇突變體的潛力。

膽固醇醯基轉移酶1(ACAT1) ，也被稱爲類固醇O-醯基轉移酶(SOAT1), 是一種催化酶，它在內質網(ER)內催化膽固醇轉化爲膽固醇酯(CE) 的過程。這一關鍵的催化過程最初是由生物化學家羅斯琳·阿爾芬·斯萊特(Roslyn Alfin-Slater)於1958年使用大鼠肝勻漿首次描述的。然而，這些酶的分子身份仍然隱匿了35年。

張大元的實驗室最初追求傳統的生物化學純化方法,但成果有限。爲了克服這一困難，1993年，張博士的實驗室採用了一種新穎的策略。他們利用了在1988年分離的第四個CHO細胞突變體 AC29，作爲克隆的載體,成功地識別了編碼ACAT1的第一個基因。這項開創性的工作爲張博士贏得了NIH MERIT獎。一旦識別出ACAT1基因，就變得明顯, ACAT1在衰老，動脈粥樣硬化,阿爾茨海默氏病和多種癌症病因中發揮了重要作用。

從生理學角度來看，張大元的工作表明，ACAT1在全身所有細胞中普遍存在，包括大腦中的細胞。此外, 通過利用小鼠基因學和藥理學方法，他的實驗室證明，ACAT1是治療多種人類疾病的潛在治療靶點，包括動脈粥樣硬化(2016年, 2019年)、肥胖症(2018年)、阿爾茨海默氏病(2010年, 2014年, 2015年, 2023年) 和尼曼–皮克型C病(2022年)。他們的工作繼續使他們成爲全球ACAT相關研究的領先實驗室。

第34屆院士張大元，專長是膽固醇代謝調控在人體健康與疾病角色。記者曾吉鬆／攝影