Biotech熬過漫長季節，國產抗癌藥登陸歐洲

21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道繼百濟神州替雷利珠單抗獲得歐盟上市批准之後，又一國產藥企獲得歐洲市場“入場券”。

近日，由和黃醫藥自主研發的抗腫瘤新藥呋喹替尼取得歐盟委員會批准用於治療經治轉移性結直腸癌。這是繼呋喹替尼於2023年11月在美國上市後，國產藥獲得的第二個全球頭部市場成功准入。2018年9月，呋喹替尼在中國獲批上市，用於治療轉移性結直腸癌，並於2020年1月納入國家醫保目錄，2022年、2024年相繼在中國澳門、中國香港上市。呋喹替尼2023年11月於美國獲得批准，並由武田以商品名FRUZAQLA®上市銷售。

對創新藥企而言，當下正是“走出去”的關鍵節點，包括百濟神州、君實生物、和黃醫藥在內的創新藥企也被認爲是“出海”主力軍。尤其在2023年，更被認爲是出海“元年”。去年9月19日，百濟神州宣佈其自主研發抗PD-1抗體替雷利珠單抗（百澤安®）獲得歐盟批准，作爲單藥用於治療既往接受過含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）的成人患者。由此，替雷利珠單抗實現PD-1領域首款“出海”的產品，全力進軍全球市場。

在該消息發出後不久，本土藥企在同一年四季度就有三款中國新藥先後獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市，爲2023國產創新藥“出海”畫上頗爲圓滿的句號。

2024年，國產創新藥“出海”的故事未完待續。根據藥智數據，2024開年的兩個半月間，共有20個license-out項目成功簽訂，涉及交易金額超100億美元，居歷史最高點，並且以目前的趨勢來看，2024年極可能成爲國產創新藥“出海”爆發之年。

但是，藥企能否緊抓機遇走穩“出海”路徑？

差異化破局

從此次“出海”的主角呋喹替尼來看，成功案例的譜寫與其差異化佈局有密切關聯。

根據國際癌症研究機構（IARC）的數據，結直腸癌是全球第三大常見癌症。在2022年估計有超過190萬例新增病例，並造成超過90萬人死亡。在歐洲，結直腸癌是第二大常見癌症，2022年約有53.8萬例新增病例和24.8萬例死亡。在美國，2024年估計將新增15.3萬例結直腸癌新症以及5.3萬例死亡。

呋喹替尼是一種針對所有三種VEGFR（VEGFR-1、-2及-3）的口服抑制劑，其歐洲市場的准入基於FRESCO-2國際多中心III期研究的結果，該研究數據已在2023年6月發表於《柳葉刀》。

FRESCO-2研究顯示，呋喹替尼在總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）方面均顯示出顯著的統計學和臨牀意義改善。在接受呋喹替尼治療的患者中，20%出現導致治療停止的不良反應，與接受安慰劑聯合最佳支持治療的患者中的21%相比，安全性相當。

談及腸癌市場需求，和黃醫藥執行董事、首席執行官兼首席科學官蘇慰國此前在行業論壇上表示，目前，臨牀在肺癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌等瘤種都已經取得了非常好的進展，但市場上腸癌主流的產品僅有兩款，即TAS-102和瑞格菲尼。這兩款藥物基本上是十年前獲批上市，這也使得此前呋喹替尼在美國獲批上市，便獲得了美國患者早期非常好的反應和很高的接受度。

呋喹替尼也被認爲是近十年來FDA批准的第一個用於治療轉移性結直腸癌的“去化療”靶向治療方案，且無論患者的生物標誌物狀態如何都可應用，這是一個巨大的成就。2023年11月8日，呋喹替尼成功登陸美國市場，獲FDA批准用於治療經治轉移性結直腸癌，獲批後48小時內，即在美國市場開出首張處方（成爲上海原創新藥在海外頭部市場開出的首張處方），並將首盒藥物交到患者手中。獲批後一週內，即進入全世界最權威的治療指南（NCCN指南）。

根據和黃醫藥財報數據，2023年呋喹替尼分別於中國、美國實現產品銷售額1.075億美元、1510萬美元，確認收入8320萬美元、720萬美元。浦銀國際預測呋喹替尼2024年在海外能實現至少1.5億美元產品銷售額。另據武田公佈的數據顯示，呋喹替尼在美國市場2024年第一季度的銷售額超5000萬美元。

此次業績的增長也說明，儘管在較爲扎堆的腫瘤領域，企業也需要正視新藥研發同質化程度高的問題，對於未來管線的選擇，需要聚焦差異化佈局，關注患者的實際需求以及新藥的臨牀價值。從數據上來看，在全球新藥研發重點領域中，抗腫瘤領域藥物佔比最大。公開數據顯示，2023年，全球TOP10大型製藥公司中，有8480種治療腫瘤的藥物正在研發，佔所有研發藥物管線39.8%，同比增長了9.1%。

“我們花了超過1億美金的投資，進行了臨牀前研究、臨牀研究、生產供藥等。至於申報上市環節，之所以取得較好的進展是由於我們明確瞭解所有的程序文件資料遞交都必須滿足國外的申報要求。其實，我們除了全球多中心FRESCO的研究之外，還有很多臨牀藥理的研究，中國也有臨牀前的獨立研究，也都做了重複的研究，這些都是爲了滿足國外的申報。”蘇慰國表示。

警惕被動出海

近年來，中國創新藥出海成爲趨勢，在此背景下，中國藥企在聚焦出海目標的過程中，除了聚焦臨牀本身，也必須密切關注不同國家或地區的監管政策，及時調整策略。

在和黃醫藥成功進軍歐洲市場之際，也有藥企在“出海”路徑上遇阻。恆瑞醫藥日前收到了美國FDA 483表格，對此，恆瑞醫藥方面表示，FDA檢查涉及公司連雲港地區一處製劑生產場地。公司針對檢查提出的缺陷，已經遞交了整改答覆和完成情況跟蹤報告，同時與FDA保持積極溝通。目前公司出口美國的製劑未受到影響。

483表格是FDA檢查常見的文件，也被稱爲“現場觀察報告” （inspectional observation），483表格可能與公司的設施、設備、流程、控制、產品、員工實踐或記錄有關。在收到483表後，公司有15天的時間做出迴應。FDA鼓勵公司以書面形式迴應483表，列舉出相對應的糾正措施計劃，然後迅速實施這些糾正措施計劃。483表格並不是對違規行爲的最終解釋，但它代表着公司亟待關注和解決的問題。

從FDA網站上可以查詢到這封483表格，信息顯示主要是技術細節漏洞：無菌保障細節管理及清潔驗證評估細節不充分；文件管理軟件存在漏洞，對廢棄記錄文件銷燬管理不充分；生產個別輔助設備計算機系統不符合21CFR Part11的要求；倉儲空調故障維護不足；故意拖延檢查，但並不存在數據真實性問題，也沒有影響到藥品質量安全。

“建議企業需重新審視戰略規劃，區分被動出海和主動出海，要在有足夠的創新力和運營能力後再出海。雖然在全球佔據一席之地能證明藥企的實力，但中國市場仍是立身之本。”有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道記者指出，此外，由於很多藥品在美國獲批後其他地區纔敢上市，這導致藥企出海必去美國，但東南亞等發展中國家的市場潛力也不容小覷，需提前進行佈局。

蘇慰國強調，“能夠‘出海’成功的產品必須是好產品，能夠解決未滿足的臨牀需求，得到國外註冊機構或者監管機構充分的重視。”其次，所有的臨牀研究都必須滿足申報的要求。在國家研究和申報的過程中，要加強與當地的監管部門溝通。

此外，生產和供應鏈的國際化也是“出海”成功的關鍵。“要有很好的生產和供藥的體系，必須工藝穩定、質量可靠，能夠經得起覈查。”蘇慰國補充道。

中國創新藥企業“出海”受阻大多也是因爲不熟悉遊戲規則，缺乏對於監管和政策導向的理解，因此企業要加深對海外市場的理解，不簡單套用國內藥監的規則，在產品研發和臨牀開發策略上積極研究海外市場規則和監管關注點，在研發初期就做好長遠的準備。

“藥企應通過加強研發和技術創新，提高藥品的質量和安全性，以獲得海外監管部門的審批和進入國際市場的機會。同時，中國的創新藥企也可以與國內外的合作伙伴合作，共同開展臨牀試驗和藥品註冊等工作，以加快藥品的研發和上市速度。”上述分析師強調。