阿可拉定通過調節肝細胞癌的細胞焦亡和免疫活性發揮抗肝癌作用

近日，天津中醫藥大學中醫學院、山東中醫藥大學中醫學院和軍事醫學研究院在《Biomedicines》在線發表阿可拉定（Icaritin)抗腫瘤作用機制研究成果“阿可拉定通過調節肝細胞癌的細胞焦亡和免疫活性發揮抗癌作用（Icaritin Exerts Anti-Cancer Effects through Modulating Pyroptosis and Immune Activities in Hepatocellular Carcinoma）”。

阿可拉定（淫羊藿素軟膠囊）是國家藥監局批准的中藥1.2類創新藥，是從天然藥用植物淫羊藿中提取、分離、純化而來的單體化合物，用於晚期肝細胞癌的治療。

焦亡是一種炎症細胞死亡途徑。焦亡可以調節腫瘤微環境（TME），減少腫瘤免疫逃逸和腫瘤發生。焦亡細胞釋放大量炎性細胞因子，吸引免疫細胞，最終幫助消除腫瘤。在肝細胞癌（HCC）細胞中，自然殺傷細胞（NK細胞）和CD8+細胞毒性T淋巴細胞可以分泌顆粒酶(Gzms)，激活焦孔素（Gasdermins，縮寫爲GSDMs)誘導細胞焦亡。多項研究報道，促進腫瘤細胞焦亡是一種新的抗腫瘤治療策略。

據悉，上述研究主要研究阿可拉定在肝細胞癌(HCC)細胞和小鼠模型中細胞焦亡的作用，揭示其對TME的調控，最終揭示阿可拉定在肝癌治療中的作用機制。研究發現，發現阿可拉定在體外和體內均能有效抑制HCC細胞的生長。在體外，阿可拉定抑制HCC細胞的存活和增殖，並誘導典型的焦亡變化。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1/焦孔素D（caspase1-GSDMD）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1/焦孔素E（caspase3-GSDME）通路參與了阿可拉定觸發的焦亡。此外，阿可拉定導致HCC細胞在TME中發生焦亡，導致炎症細胞因子的釋放，將巨噬細胞轉化爲促炎表型。在體內，阿可拉定處理顯著增強了剪切的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（cleaved-caspase1）、cleaved-caspase3和顆粒酶B的表達，調節細胞因子分泌，刺激免疫細胞浸潤，從而抑制肝癌小鼠腫瘤生長。這些發現爲阿可拉定通過調控細胞焦亡和免疫應答在肝細胞癌（HCC）治療中的應用提供了科學依據。